Vkacíny a Oćkování
AKTUALITA: Sledujte týdenní aktuality ze světa o možných zdravotních rizikových situacích.
PRŮVODCE
OČKOVÁNÍM
STŘEDISKA
OČKOVÁNÍ
CENY
VAKCÍN
ZDRAVOTNÍ
POJIŠŤOVNY
EXOTICKÉ
INFEKCE
OČKOVÁNÍ
do CIZINY
CESTOVNÍ
MEDICÍNA
Přečtěte si důležité informace
AKTUALITY
ODBORNÉ PUBLIKACE
PRINCIPY OČKOVÁNÍ
PRAVIDELNÉ OČKOVÁNÍ
DOPORUČENÉ OČKOVÁNÍ
OČKOVÁNÍ do CIZINY
OČKOVÁNÍ BUDOUCNOSTI
ZÁKONNÉ NORMY
PORADNA
NAPIŠTE NÁM
 
AKTUALITY ze SVĚTA
 
 
TOPlist
OČKOVÁNÍ proti herpes simplex virovým nákazám
Určeno pro odbornou lékařskou veřejnost
Aktualizace: 10.3.2008
OBSAH  
Epidemiologie   Účinnost očkování
Klinický obraz   Kontraindikace
Očkovací látky   Upozornění
Složení očkovacích látek   Interakce
Indikace   Těhotenství a laktace
Legislativa   Nežádoucí účinky
Dávkování a způsob podání   Doba použitelnosti a skladování
Promeškaný termín očkování    
Epidemiologie - ČR
ZPĚT

I když neexistují přesné údaje o výskytu obou HSV nákaz, bylo v roce 1999 odhadováno, že herpes simplex nákazami trpí zhruba 86 milionů osob na celém světě [1]. Jen ve Spojených státech se předpokládá, že ročně se nakazí HSV-2 nákazou téměř 500.000 osob [3]. Herpes simplex patří mezi první tři nejčastější pohlavně přenášené nákazy [2].
Nákaza HSV-1 bývá častější a ranější než obdobné nákazy způsobené HSV-2. Předpokládá se, že více než 90% osob starších 40 let bývá séropozitivní a má protilátky specifické vůči HSV-1. Protilátky specifické vůči HSV-2 nebývají zpravidla přítomné u dětí před pubertou. Prevalence těchto protilátek souvisí se sexuální aktivitou a bývá odlišná v závislosti na vybrané populaci. Ze sledovaných údajů vyplývá, že 20-30% těhotných žen mívá protilátky specifické vůči HSV-2, z nichž jen u 10% z nich dochází k manifestaci této nákazy. Téměř 50% dospělých heterosexuálních osob, které jsou léčeny na přenosné pohlavní choroby, má anti-HSV-2 protilátky. Přitom tato séropozitivita bývá častější zhruba o 5% u žen než u mužů.

Infekce HSV bývají pozorované během celého roku, tj. nevykazují žádné známky sezónnosti. Doba inkubace se pohybuje od 1 do 26 dní (v průměru 6-8 dní). K přenosu viru dochází buď přímým dotykem aktivní léze ulcerativního typu nebo při styku se symptomatickým pacientem, který vylučuje HSV v sekretech. Sekrece HSV-1 viru ve slinách je pozorovaná u 2-9% dospělých a u 5-8% dětí. Virus HSV-2 byl izolován z genitálií jen u 0,3 až 6% mužů, zatímco u 1,5-13% žen.
Infekční dávka HSV je mnohem vyšší v kulturách získaných z aktivních lézí (100-1000x vyšší) než v kulturách získaných z genitálních sekretů či slin u osob asymptomaticky nakažených. Snadnost přenosu je mnohonásobně vyšší v symptomatické fázi onemocnění než v asymptomatické.
HSV virus je všudypřítomný, endemicky se vyskytující v každé populaci a jeho výhradním rezervoárem bývá člověk.

Primární infekce vyvolané HSV-1 se zpravidla pozorují během dětství (tj. během prvních 5 let života). K přenosu dochází blízkým kontaktem rodičů či prarodičů. U několika málo procent osob, které nebyly nakaženy v dětství, dochází k přenosu později v období puberty.
U dětí se primární nákaza rozpoznává jen obtížně (asymptomatická nákaza nebo nákaza maskovaná jiným onemocnění). Téměř u 90-95% mladých dospělých, kteří se již s nákazou setkali v minulosti, bývají přítomné specifické protilátky. Přestože jejich hladina s časem klesá, lze jejich přítomnost detekovat ještě po 60 letech.
Situace výskytu HSV-1 nákaz je v České republice velmi obdobná jako ve světě. To dokreslují výsledky sérologických přehledů sledující anti-HSV-1 specifické protilátky u různých věkových skupin (1989). Potvrzuje se, že u většiny dospělé populace (osoby starší 18 let) došlo minimálně jednou k HSV-1 nákaze.

Vzhledem k tomu, že se primární infekce vyvolané HSV-2 přenáší sexuálně, objevují se nejčastěji od nástupu aktivního sexuálního života. V tomto věku již většina mladých osob prožila primární nákazu HSV-1 a získala jistou protektivní imunitu rovněž vůči HSV-2 nákazám.
Epidemiologie HSV-2 nákaz je obtížně stanovitelná a výsledky takových studií nejsou přesné z těchto důvodů:
- tato infekce bývá velmi často asymptomatická
- zhruba 10-40% primárních genitálních HSV nákaz může být původu HSV-1 a naopak některé případy orofaciálních HSV nákaz může být HSV-2 původu
- existuje zkřížená reaktivita mezi oběma typy HSV, která brání správnému přiřazení původce.

Faktory, které ovlivňují séroprevalenci HSV-2:
- sociálně/ekonomické faktory
- sexuální zkušenosti
- věk
- přítomnost/absence HSV-1 protilátek
- pohlavně přenosné nemocni v anamnéze
- počet sexuálních partnerů

Prevalence HSV-2 infekcí [4] bývá různá v průmyslově vyspělých státech. I přes jistá omezení lze udělat následující srovnání. Séroprevalence HSV-2 je obecně vyšší v populaci Spojených států amerických než v populaci národnostních států v Evropě. Významné rozdíly jsou navíc pozorovány mezi jednotlivými národy v Evropě. Vyšší četnost HSV-2 byla zjištěna v severních státech nežli v jižních státech Evropy. Např. ve Skandinávii dosahuje HSV-2 prevalence rozmezí 15-35% u žen ve věku 25-35 let. Avšak v populaci ve Velké Británii byl tento výskyt konzistentně mnohem nižší (4,7% u žen ve věku 20-44 let) než v ostatních státech severní Evropy. Ve Španělsku byla HSV-2 séroprevalence nízká (2-6%) u mužů a žen ve věku 15-45 let, avšak i zde byl pozorován regionální výkyv a to zejména u obyvatelstva v Barceloně, kde u žen ve věku 53 let byla zjištěna až 12% HSV-2 séroprevalence. Obdobně nízká séroprevalence byla stanovena v italské populaci (0,1% u mužů-branců ve věku 18-25 let, 1,1% u pacientů v průměrném věku 26 let). V asijském a pacifickém regionu se zdá, že je séroprevalence HSV-2 nižší v Japonsku (<7% ve všech věkových skupinách) než v Austrálii (tj. 11-15% u těhotných žen).
Obecně platí, že HSV-2 infekce se rychle šíří mezi mladými muži i ženami (tj. do 30 let). Navíc riziko přenosu se zvyšuje u osob s vysoce rizikovým sexuálním chováním. Další studie prováděné bez ohledu na populaci a geografii ukazují, že HSV-2 prevalence se zvyšuje s věkem a protilátky bývají častější u žen než u mužů.

Studie prokázaly rostoucí trend výskytu HSV-2 ve Spojených státech Amerických téměř o 6%. Z původních 16,4% (z roku 1978) se zvýšila séroprevalence na 21,8% (v roce 1991) [2,5]. K nárůstu došlo především u mladých mužů a žen. K obdobnému trendu došlo i ve Švédsku, zatímco např. v Dánsku nebyla pozorována žádná časová změna a v Japonsku došlo dokonce k poklesu HSV-2 séroprevalence.
V řadě států byl pozorován i nárůst HSV-1 séroprevalence. Důvodem může být orálně genitální sexuální chování a snížená hranice pro věkově specifickou HSV-1 infekci.
Několik studií provedených v různých populacích na světě ukazují, že ve Spojených státech Amerických (13-40%) bývá séroprevalence HSV-2 vyšší než v Evropě (7-16%) a naopak nižší než v Africe (30-40%). Přesto je velmi složité zhodnotit nashromážděné údaje z jednotlivých studií, neboť kritéria hodnocení nebyla vždy stejná. V jedné studii se ukázalo, že HSV-2 séropozitivita byla zjištěna u více než 50% těhotných černošek, zatímco nejnižší HSV-2 séroprevalence byla zjištěna u japonských těhotných žen. Ve spojených státech byla potvrzena významná odlišnost v séroprevalenci mezi bělochy a černochy ve prospěch bělošského obyvatelstva.
Obdobná situace jako ve světě a v Evropě byla zjištěna i v České republice. I když sérologické přehledy neprokázaly statisticky významné rozdíly v séroprevalenci HSV-2 specifických protilátek v závislosti na pohlaví bez ohledu na věku, detailní analýzy vykazuje preferenci častější HSV-2 nákazy u českých žen než u českých mužů. Dokonce vliv na incidenci této nákazy má vliv i socioekonomické podmínky, jak vyplývá z porovnání skupin osob z různých oblastí (Praha, Západní Čechy a Jižní Morava).
U osob s původní HSV-1 séroprevalencí (to odpovídá 90-95% populace) dochází jen u 40-45% z nich k opakovaným rekurentním příhodám labiálního herpes simplex. Četnost rekurencí je proměnná: jedna příhoda měsíčně (5%), až za 2-11 měsíců (34%) nebo jednou za rok či méně (61%).
U osob séropozitivních na HSV-2 dochází k rekurentních příhodám ve zhruba 60%. Rovněž jejich frekvence bývá častější o něco více u mužů než u žen, než je tomu v případě HSV-1 rekurentních nákaz.

Literatura
1. 31. Halioua B and Malkkin J E. Epidemiology of Gential Herpes -Recent Advances. Eur. J. Dermatol. 1999 (Apr-May);9 [3] 177-184.
2. 32. Corey L and Handsfield H H. Gential Herpes and Public Health: Affressing a Global Problem. JAMA 2000 (Feb); 283 [6] 791-794.
3. 33. Belshe R B. Textbook of Human Virology.PSG Publishing Company,Inc. 1994: 811-821.
4. 34. Jean-Elie Malkin, Epidemiology of genital herpes simplex virus infection in Developed Countries, HERPES 11 Supplement 1, 2004, (2A-23A)
5. 36. Corey L and Handsfield H H. Genital Herpes and Public Health: Addressing a Global Problem. JAMA 2000 (Feb 9);283 [6]:791-4.

Výskyt (Incidence) absolutního počtu případů těžkých HSV nákaz v České republice (od roku 1993)

Klinický obraz
ZPĚT

Oba dva typy HSV infekce mívají dobu inkubace průměrně 6 až 8 dní. Byly ale zaznamenány i kratší doby inkubace (pouze 1 den) ale i delší (až 2 týdny).
Infekce vyvolané typem 1 jsou většinou lokalizované v orofaciální oblasti (na rtech, v ústech, očích), zatímco infekce typu 2 se vyskytují nejčastěji v perigenitálních oblastech. Rozlišují se primární a rekurentní HSV infekci. Primární infekce HSV-1 se objevuje najčastěji v dětském věku a zpravidla probíhá inaparentně. Pokud dojde k její manifestaci, probíhá jako akutní herpetická gingivostomatitida nebo lokální lymfadenopatie u dětí do 3 let a jako nediferencovaný katar cest dýchacích u starších dětí a dospělých.
K primoinfekci HSV-2, která patří k nejčastějším pohlavním nákazám, dochází obvykle až v době sexuální zralosti. U mužů se projevuje jako herpetický výsev na glans penisu, zatímco u žen se lokalizuje perigenitálně i perianálně. Dojde-li k primární infekci v těhotenství, může být transplacentárně nakažen také plod. Častěji však bývá dítě infikováno cervikálním sekretem při porodu. Není-li včas léčena perinatální infekce novorozenců, obvykle tato infekce končí těžkým onemocněním s příznaky sepse a encefalitidy, které jsou zpravidla smrtelné. Také HSV-1 viry mohou zapříčinit genitální herpes infekci až ve 20% případů. Její trend se neustále zvyšuje.
Vzhledem k tomu, že virová DNA HSV obou typů může perzistovat v buňkách neuronů regionálních senzorických ganglií, bývá HSV infekce označována jako rekurentní infekce a řadí se mezi perzistentní a chronické infekce s proměnlivým, nepředvídatelným stuněm kožní exprese. K reaktivaci infekce dochází různými podněty (UV záření, horečka, stres, hormonální porucha, oslabení imunitního systému, apod.). Generalizaci rekurentní infekce obvykle brání již vytvořená imunita, a proto se nejčastěji projevuje v oblastích, která byla postižena primární infekcí. Sekundární infekce se objevuje pouze u 50% pacientů zpravidla 3 až 4 krát do roka, ale jsou známy případy, kdy se může objevit také každý měsíc. Rekurentní infekce mívají mírnější průběh vzhledem k primoinfekci. Někdy může být také asymptomatická, což zvyšuje riziko přenosu HSV nákazy.

Očkovací látky
ZPĚT
Název komerční vakcíny
1)
2)
3)
4)
5)
Poznámka
LUPIDON H
SPC
PI
HSV-1
Prosinec 2003 (SPC+PI)
I
LUPIDON G
SPC
PI
HSV-2
Prosinec 2003 (SPC+PI)
I
1) Souhrn údajů o přípravku (SPC)
2) Příbalová informace (PI)
3) Zkratka
4) Datum poslední reveze textu
5) X ... není již v ČR registrována, R ... vakcína registrována v ČR nebo EU; I ... individuální dovoz (v ČR není registrována); S ... specifický léčebný program (v ČR není registrována)

Složení očkovacích látek
ZPĚT

Experimentální vakcíny
Stávajícím cílem HSV vakcín je prevence onemocnění nikoli nákazy, přestože i prevence nákazy by byly žádoucí. To by však vyžadovalo takovou vakcínu, která by byla schopná "sterilizovat imunitu" ve všech přístupových místech tohoto viru: v očích, genitáliích, na nosní a orofaciální sliznici [1,2]. Ze stejného důvodu by nejvhodnějším způsobem podání takové vakcíny mělo být intranazální podání, aby došlo k tvorbě rozsáhlé mukózní ochrany [3-5]. Tento předpoklad není možné zajistit, dokud není splněna podmínka neuronové ochrany [1].

Požadavky na vakcínu
TERAPEUTICKÉ VAKCÍNY PROFYLAKTICKÉ VAKCÍNY
Redukuje klinické rekurence a intenzitu Akutní prevence klinického onemocnění
Redukuje šíření viru [6] Prevence nákazy (virové replikace)
Prevence nebo redukce latence HSV
Prevence nebo redukce následných rekurencí [6]
Prevence vstupu HSV do periferního nervového systému

Vzhledem k mimořádným schopnostem viru HSV vyhnout se imunitní odpovědi a vytvořit latenci jako intracelulární virus, je pro hostitele obtížné se HSV efektivně zbavit. Aby byla navozena protekce před HSV, je třeba vyvolat takovou imunitní odpověď, která by zahrnovala Th1 lymfocyty a především cytotoxické CTL buňky (89). Současné bádání zjistilo, že sérové IgG protilátky a další vlastnosti T lymfocytů mají význam pro virovou klírens, která zamezuje neuronové invazi (87, 86). Přestože imunita vůči HSV není dosud známá, výsledky ukazují, že se na ní hlavní měrou podílí epitopy CD4+ T lymfocytů. Vedle povrchových glykoproteinů gB, gC, gD a gH byl jako imunogen zkoumán rovněž hlavní protein tegumentu (VP16).

Živé vakcíny
Živé atenuované vakcíny byly nadějí pro překonání HSV infekcí již ve 20. letech 20. století. Tehdy se aplikovaly živé neoslabené viry získané přímo z herpetické léze pacienta. V 90. letech 20. století anglická farmaceutická společnost Cantab Pharmaceuticals připravila tzv. geneticky inaktivovanou živou vakcínu, která je odvozena z původního divokého kmene HSV-2, který se liší od původního tím, že je zbaven genu, kódujícího glykoprotein H (gH), který je nezbytný pro virovou replikaci v hostitelské buňce. Aby se kompenzovala tato deficience HSV viru pro první infekční cyklus, oslabený virus je pomnožen na buňkách opičích ledvin s tímto vynechaným genem. Takto modifikovaný virus si pamatuje pouze proteinové produkty, ale nepamatuje si, jak je vytvořit [8]. Geneticky inaktivovaná vakcína s DISC ("Disabled Infectious Single Cycle") virem, může dokončit pouze jeden replikační cyklus v normálních buňkách, a tak stimulovat humorální a buněčnou antivirovou imunitní odpověď, aniž by došlo k virémii [9]. Imunogenita geneticky inaktivované živé vakcíny s DISC virem byla ověřena na morčatech [9]. Zvířata očkována DISC HSV-2 virem prokázala úplnou ochranu vůči primární HSV-2 infekci i po 6 měsíční reinfekci divokým kmenem HSV-2. Ve skupině zvířat, která byla před očkováním primárně infikována divokým HSV-2 virem, se rekurentní infekce neobjevila, což potvrzuje také terapeutickou účinnost této vakcíny. Vysoká účinnost očkování je zajištěna již při nízkých koncentracích vakcinační dávky. Další preklinické studie vyvrátily teoretické riziko možné reaktivace modifikovaného DISC viru v hostitelské buňce.
Klinická studie [10], ověřující imunogenitu a bezpečnost očkování s DISC vakcínou, byla provedena u 72 osob, rozdělěných do dvou skupin podle séronegativity a séropozitivity vůči HSV-1 nebo HSV-2. Očkovaní dobrovolníci byli imunizováni 2 vakcinačními dávkami (10*3, 10*4 a 10*5 PFU/dávka a placebo), podávanými v časovém intervalu 8 týdnů. Buněčná imunita, zahrnující lymfoproliferaci, tvorbu interferonu gama a aktivaci CTL buněk, byla dosažena již při nízkých vakcinačních dávkách. Významně vyšší imunitní odpověď byla zjištěna u séronegativních osob imunizovaných vakcínou s největší koncentrací, která přetrvávala ještě dalších 16 týdnů po podání druhé dávky. U žádné očkované osoby nebyla zjištěna přítomnost protilátek specifických vůči HSV, což je závěr, který potvrzuje zjištění z preklinických studií, že absence protilátkové odpovědi zajistí vysokou protekci očkovaného zvířete. Naopak u séropozitivních osob (s HSV-1 a/nebo HSV-2) očkování nevedlo k tvorbě významné imunitní odpovědi. Pouze u některých z nich došlo k mírnému zvýšení lymfoproliferace. Tento nedostatek se přičítá pravděpodobně nižším koncentračním dávkám pro imunizaci již infikovaných osob. Během 48 hodin po očkování a dále během celé studie, trvající 6 měsíců, se neobjevily žádné závažné nežádoucí účinky, a proto bylo toto očkování hodnoceno jako velmi bezpečné.

Subjednotkové vakcíny
Nejdéle zkoušeny jsou subjednotkové vakcíny, připravené na bázi rekombinantních obalových proteinů HSV-2 virionů, které se adsorbují na adjuvantní nosiče. Společnosti Chiron Vaccines a GlaxoSmithKline připravily rekombinantní vakcíny ze specifických povrchových glykoproteinů HSV-2 virionu, označovaných jako gD2 a gB2 (vakcína GSK obsahuje pouze gD2), které jsou nezbytné pro vstup viru do buňky. Rozdíl těchto vakcín je dán použitím adjuvantního nosiče, jako imunostimulačního prostředku. Chiron Vaccines použil MF59 (emulze oleje ve vodě) zatímco GlaxoSmithKline monofosforyl lipid A (MPL). Preklinické zkoušky potvrdily významnou funkci zvoleného nosiče, který může spolu s glykoproteinem stimulovat i buněčnou imunitní odpověď, která je významná zejména pro eliminaci latentní infekce [11-14]. Společnost Cel-Sci vyvinula jinou tzv. heterokonjugovanou vakcínu, kterou připravila konjugací peptidů (přiřazených HSV) na T-buněčné ligandy.
Subjednotková vakcína s rekombinantními gB2 a gD2 glykoproteiny nebo pouze s gD2, vázanými na imunostimulační nosič MF59 nebo MPL byly ověřovány v řadě klinických studií u osob séronegativních i séropozitivních na HSV-2 infekci. V průběhu těchto studií se hodnotila jak koncentrace vakcinační dávky (30 µg, 50 µg, 100 µg), tak očkovací schéma (0.,1.,6. měsíc, 0.,4.,22.den nebo 0.,1.,2.,12.měsíc) [15-18]. Imunogenita se testovala přítomností vytvořených neutralizačních protilátek specifických vůči HSV-2 a proliferací stimulovanou anti-HSV-2 imunizací.
Všechny očkované osoby, bez ohledu na jejich séropozitivitu či séronegativitu vůči oběma typům HSV, si vytvořily zvýšené hladiny specifických protilátek. Navíc u nich byla prokázána také zvýšená buněčná odpověď v podobě proliferace T buněk specifických k oběma glykoproteinům [19]
(77). Předpokládá se, že neutralizační protilátky mohou působit také ADCC mechanismem, který umožňuje další cytotoxické zneškodňování infikovaných buněk [20] prostřednictvím aktivovaných NK buněk. V klinických studií prováděných u malého souboru osob (zhruba 100 pacientů, obvykle s rekurentní infekcí) byly zaznamenány úspěšné výsledky, které potvrdily účinnost očkování, neboť došlo ke snížení četnosti ročních rekurentních infekcí, zhruba o 30%, tj. z průměrných 6 na 4 rekurentní infekce. Ve velké klinické studii fáze III (s více než 2000 osobami) se ovšem tyto výsledky nepotvrdily [15]. Přestože očkování subjednotkovou vakcínou (2 x 30 µg obou gB2 a gD2; intramuskulárně podaná vakcína v 0., 1., 6. měsíci) stimulovalo vysoké hladiny specifických neutralizačních protilátek, nedošlo k významnému snížení četnosti rekurentních infekcí ve skupině očkovaných osob ve srovnání s placebo skupinou. Pouze v prvních 5 měsících od zahájení imunizace došlo k 50% snížení výskytu rekurentních infekcí u očkovaných osob.

DNA vakcíny
Zatím byla klinicky zkoušena pouze jediná vakcína (GENEVAX), obsahující plasmid DNA, který kóduje glykoprotein gD2. Jako facilitátor ("usnadňovač") byl použit bupivicain, který zvyšuje přilnavost DNA na svalové buňky očkované osoby. Jiné prototypy DNA vakcín se teprve zkoušejí na zvířatech a jsou založeny na plasmidu, který také kóduje gD2, ale mají na rozdíl od vakcíny GENEVAX jiné nosiče (1,25-dihydroxyvitamin D, myoD - protein v podobě myotrubiček, apod.). Obecně plasmid DNA je v buňce schopen produkovat protein, který DNA kóduje, což umožňuje jeho intracelulární expresi hostitelských buněk při antigenní prezentaci CTL buňkám prostřednictvím MHC-I komplexu. Tento typ vakcín je vhodný pro dosažení nejen humorální imunitní odpovědi, ale i buněčné [21,22]. Dosavadní preklinické studie ukazují, že předpoklady se vyplňují. U imunizovaných zvířat dochází až k trojnásobně nižší četnosti výskytu rekurentních infekcí.
Dosud byla klinicky zkoušena pouze jediná DNA vakcína (GENEVAX HSV) u 40 zdravých dobrovolníků, z nichž 20 bylo séropozitivních na HSV-1 infekci.

Imunoterapeutická (imunoprofylaktická) vakcína
Dosud je k dispozici jediná komerční vakcína, která však není prevenčního charakteru, ale imunoprofylaktikého či imunoterapeutického charakteru. Vakcinační herpes simplex virus typu I (pro výrobu vakcíny Lupidon H) byl získán v roce 1979 izolací z labiální léze na pracovišti vedeném profesorem J.Meyer-Rohn, ředitel Ústavu experimentální dermatologie při Nadaci Alfreda Maschionini. Typizaci tohoto viru provedl profesor K.E. Schnerwes (Ústav mikrobiologie při Univerzitě v Bonnu) pomocí mikroneutralizačního testu a určil ho jako Herpes simplex I, kmen L3. Z vaginální léze v roce 1969 izoloval Dr. W.E. Rawls (Department of Pathology , Mc Master University, Hamilton, Ontario, Canada) původní vakcinační virus Herpes simplex typu II (pro výrobu vakcíny Lupidon G). Tento virus byl na stejném pracovišti typizován a určen jako Herpes simplex typu II, kmen Silow. Oba vakcinační viry Herpes simplex deklaroval profesor Rapp z Pennsylvánksé Univerzity jako viry bez potencionální onkongenní aktivity.
Oba vakcinační viry byly dále adaptovány a atenuávany na membránách vajec s kuřecím zárodkem a kuřecích fibroblastech. Výsledkem adaptace a atenuace byl master seed, ze kterého se připravuje working seed.
Inkubovaná kuřecí vejce se inokulují working seedem. Vlastní pomnožení vakcinačního Herpes simplex viru probíhá na snížené CAM membráně (korionalantoidní membrána) během druhé inkubace. Inokulovaná vejce se následně usmrtí chladem. CAM membrány se z vajec vypreparují a sesbírají. Membrány se dále homogenizují a supernatant s živou virovou suspenzí se odstředí a následně se tepelně inaktivuje po dobu několika hodin na vodní lázni. Konečný bulk se znovu odstředí a skladuje při teplotě -70°C po dobu až několika let, podle potřeby použití na přípravu konečné vakcíny.
Zmražený koncentrát inaktivované virové suspenze se rozmrazí a ředí se fosfátovým pufrem tak, aby v konečné vakcíně byla koncentrace virového antigenu HSV zhruba 10 ng/ml. Upraví se pH a přidá se fenolová červeň. Konečná vakcína se rozplní do ampulí po 1ml. Celý proces se provádí za aseptických podmínek bez přidání antimikrobiálního konzervans. Konečná vakcína se před propuštěním kontroluje.
Množství účinné látky se vyjadřuje v antigenních herpetických jednotkách, které odpovídají velikostí infekční dávky EID50 (dávka infikující 50% vajec) stanovenou převodem mezi infekční dávkou a množství antigenu: 10 ng/ml = 10.000 EID50 = 100.000 AHU (Antigenic Herpes simplex Unit)

Literatura
1. Weitgasser H. Kontrollierte Klinische Studie mit den Herpes
2. Koinis G. et al. Bericht uber eine Herpes
3. Schneider J. et al. Zur Antigentherapie des Rezidivierenden Herpes Simplex mit dem Herpes Simplex
4. Eichman A. Therapie von Herpes Simplex Rezidivans. Z.Hautkr. 52(8):475
5. Schmersahl P. Et Al. Behandlungsergebnisse mit dem Herpes Simplex
6. Mastrolorenzo A. et al. Multicentre clinical trial with herpes simplex virus vaccine in recurrent herpes infection. Int. J. Std & Aids. 6:431
7. Altomare G.F., et al. Recurrent Herpes simplex specific immuno-therapy with killed virus. Acta Toxicologica et Therapeutica, 7(3):201-210,1986
8. Chronic toxicity on dogs (beyond 3 month), Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1987-1988, (nepublikovaná studie výrobce)
9. Reproductive and development toxicity on rats, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1987-1988, (nepublikovaná studie výrobce)
10. Embryofoetal and perinatal toxicity on rats, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
11. Embryofoetal and perinatal toxicity on rabbits, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
12. Pre and post-natal toxicity on rats, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
13. Reverse mutation study on Salmonella typhimurium (ames test), Genetic and Microbiology Department, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
14. Urinary assay, Host mediated assay, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
15. Passive anaphylaxis cutaneous reaction on rabbits, Laboratorium für Pharmakologie und Toxicologie, Dir. Prof. F. Leuschner, Hamburg (Germany), 1980, (nepublikovaná studie výrobce)
16. Anaphylactogenic stimulation of IgE on mice, Laboratorium für Pharmakologie und Toxicologie, Dir. Prof. F. Leuschner, Hamburg (Germany), 1980, (nepublikovaná studie výrobce)
17. Hypersensitivity maximization test, Laboratorium für Pharmakologie und Toxicologie, Dir. Prof. F. Leuschner, Hamburg (Germany), 1980, (nepublikovaná studie výrobce)
18. Qadripur S.A. Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Studie mit dem Herpes
19. Carcinogenic potential on rats, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1986-1988, (nepublikovaná studie výrobce)
20. Intracranial toxicity on mice, Laboratorium für Pharmakologie und Toxicologie, Dir. Prof. F. Leuschner, Hamburg (Germany), 1980, (nepublikovaná studie výrobce)
21. Subcutaneous micronucleus test in mice, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)
22. DNA repair, Institute of Toxicology II, University of Pavia (Italy), 1988, (nepublikovaná studie výrobce)


Indikace
ZPĚT

Vakcína vůči oběma HSV virovým nákazám je určena k imunoprofylaxi (imunoterapii, léčebnému očkování nebo léčebné imunizaci) osob starší 7 let.
I když většina klinických studií byla provedena u osob starších 15 let, některé z klinických hodnocení se prováděly i u dětí starší 7 let. Vzhledem ke klinickým zkušenostem se dětem ve věku od 7 do 14 let podává poloviční dospělá dávka podle stejného schématu jako pro dospělé osoby. V případě těžkých forem lze i dětem podávat celou dospělou dávku.
Dětem mladším 7 let nelze imunoprofylaxi vakcínami Lupidon podávat, protože schází klinické údaje u této věkové skupiny.

Legislativa
ZPĚT

VYHLÁŠKA (č. 537/2006) ze dne 29. listopadu 2006
o očkování proti infekčním nemocem

tomuto očkování se nová vyhláška nevěnuje


Dávkování a způsob podání
ZPĚT

Dávkování:
Jedna dávka vakcíny je 1,0 ml. Primární imunizace je prováděna 20 dávkami podanými podle následujícího schématu:
1. měsíc: 1 ampule týdně
2. měsíc: 1 ampule týdně
3. měsíc: 1 ampule týdně
4. měsíc: 1 ampule za 2 týdny
5. měsíc: 1 ampule za 2 týdny
6. měsíc: 1 ampule měsíčně
7. měsíc: 1 ampule měsíčně
8. měsíc: 1 ampule měsíčně
9. měsíc: 1 ampule měsíčně
Posilovací imunoterapie se provádí každé 2 až 3 měsíce a to tak dlouho, dokud se nepodá 10 ampulí. Následně se může podávat další posilovací dávky, pokud je třeba každých 3-6 měsíců.
Dětem ve věku od 7 do 14 let se podává poloviční dospělá dávka podle stejného schématu jako pro dospělé osoby. V případě těžkých forem lze i dětem podávat celou dospělou dávku.
Toto očkování patří mezi očkování doporučené, které není hrazeno státem.

Způsob podání:
Vakcína se podává subkutánně, nejčastěji nad úpon deltoidního svalu nebo do horního zevního kvadrantu hýžďového svalu. Vakcína se nesmí aplikovat nitrožilně.

Promeškaný termín očkování
ZPĚT

V případě přerušení imunoprofylaxe z jakéhokoli důvodu na dobu kratší než je dvojnásobek doporučeného intervalu mezi podanými dávkami (tj. 2 týdny, 4 týdny a 2 měsíce), je třeba dávku opakovat. Při přerušení imunoprofylaxe na dobu delší než je dvojnásobek předepsaného intervalu imunoprofylaxe se může zahájit od počátku (zpravidla během počáteční fáze).


Účinnost očkování
ZPĚT

A) Protektivní meze
Klinické údaje ukazují, že imunizace těmito vakcínami neposkytuje shodné nebo obdobné výsledky jako u běžného očkování [1-4], množství antigenu přítomného ve vakcíně je tak malé, že protilátková imunitní odpověď po tomto očkování zůstává neměřitelná [5-8]. Navíc schéma očkování je významně odlišné od konvečního schématu očkování. Z toho vyplývá, že terapeutický účinek není dán s největší pravděpodobností tvorbou humorální imunitní odpovědi, ale spíše specifickou imunitní modulací. Tato teorie byla přijata mezinárodní odbornou veřejností a potvrzena publikací z roku 1988 v časopise "Journal of Infectious Diseases" [9]. V publikované práci se potvrdilo, že u morčat, která trpěla recidivujícím genitálním Herpes simplex, došlo po imunoterapii k významné redukci četnosti rekurencí, aniž by byla zaznamenána významná změna neutralizačních protilátek.
Na základě těchto poznatků nelze obě vakcíny Lupidon H a Lupidon G považovat za tradiční očkovací látky, ale spíše za imunostimulanty s určitou obdobou alergenových přípravků.

B) Imunogenita a klinická účinnost
Účinnost obou vakcín byla hodnocena ve všech kontrolovaných klinických studií (tj. studie srovnávány s placebem nebo záchrannou medikací, tj. antivirovými přípravky) těmito parametry: roční četnost rekurencí a délka doby trvání rekurencí (v počtech dní). Dalším v řadě studií používaným parametrem bylo skórování klinických projevů HSV rekurencí [10-12]. V některých studií se navíc hodnotilo období bez manifestace HSV nákaz a počet dní kdy tato onemocnění manifestovala. Některé klinické studie [11,13-16] se vedle těchto objektivně subjektivních hodnocení zaměřily ještě na imunologické parametry a to zejména na subpopulace T-lymfocytů (CD3, CD4, CD8, CD11, DR), NK buňky a poměr CD4/CD8. V jedné studii [17] prováděné u pacientů s herpetickou keratitidou byly sledovány specifické IgG v séru i v slzách.

Účinnost imunoterapie byla hodnocena ve většině kontrolovaných klinických studií po jednoleté léčbě při zachování standardního schématu podávání vakcíny daného výrobcem. Do kontrolní skupiny, která byla obvykle homogenní s léčenou skupinou (tj. vzhledem k pohlaví, věku, charakteristiky HSV - průměrný počet rekurencí a průměrná délka rekurencí), byli zařazeni pacienti, kterým bylo podáváno buď placebo [18,19] nebo odpovídající antivirostatikum (obvykle acyklovir a jeho deriváty) případně interferon [13].
Přehled výsledků průměrného výskytu a průměrné délky doby trvání rekurencí po jednoleté imunoterapii s vakcínou Lupidon H nebo Lupidon G je uveden v souhrnné tabulce.
Přehled průměrného počtu rekurencí a průměrné délky doby trvání rekurencí po jednoleté imunoterapii s vakcínami Lupidon vzhledem ke kontrolní skupině
Odkaz
Počet pacientů léčených vakcínou/
v kontrolní skupině
Rok studie
Doba trvání léčby
(v měsících)
Četnost rekurencí
před léčbou/po léčbě
(statistické srovnání)
Délka doby trvání rekurence
před léčbou/po léčbě
(ve dnech)
Léčená
skupina
Kontrolní skupina
Statistické srovnání mezi léčenou a kontrolní skupinou
Léčená skupina
Kontrolní skupina
Statistické srovnání mezi léčenou a kontrolní skupinou
23
142/50
1995
12
8,55/2,92 (p<0,001)
8,84/6,22 (9<0,001)
p<0,001
7,74/2,85 (p<0,001)
8,12/4,78 (p<0,001)
p<0,001
10
25/17
1986
15
9,1/1,8
(p<0,005)
4,7/4
p<0,001
10,2/2,6
(p<0,05)
9,8/6,6
p<0,001
20
45/21
1984-
1986
12
12,25/3,6
(p<0,05)
11,8/10
p<0,01
10,9/5
(p<0,01)
10,9/8,9
(p<0,05)
p<0,001
11
24/20
1985-1986
12
x
x
x
6,9/0,98
(p<0,05)
8,8/5,4
(p<0,05)
p<0,05
12
20/20
1985-
1986
12
9,75/2,28 (p<0,001)
9,85/9,35
p<0,001
10,9/2,6
(p<0,01)
8,5/6,15
p<0,001
13
25/20
1985-
1987
12
15,24/2,76 (p<0,001)
14,42/12,7
p<0,001
7,6/2,18
(p<0,001)
7,5/5,95
p<0,001
24
9/9
1998
12
4/1,5
(p<0,016)
2,1/2,3
p<0,013
21,1/12,3
(p<0,05)
19,1/20,9
p<0,05
14
9/8
1991-
1994
12
3,55/1,55 (p<0,046)
1,87/2,25
p<0,036
23,9/12,55 (p=0,035)
18,0/21,91
p<0,056
25
9/7
1993-
1995
12
3/1,3
(p=0,06)
3,6/3,4
(p=0,7)
p=0,06
19,04/8
(p=0,06)
20/18,1
p<0,002
Výsledky těchto klinických studií prokazují výrazné snížení počtu rekurencí za jeden rok, během prvního roku imunoterapie s vakcínami Lupidon H nebo Lupidon G. Snížení bylo statisticky významné nejen před a po léčbě ale také ve srovnání se snížením četnosti rekurencí v kontrolní skupině. Po jednoleté léčbě četnost rekurencí klesla minimálně na polovinu původního počtu před léčbou (průměrně se snížila četnost až trojnásobně).
Podobný výsledek byl dosažen i v parametru délky trvání rekurencí před a po jednoleté imunoterapii. Průměrná délka doby trvání se zkrátila minimálně na polovinu (i když průměrné zkrácení doby trvání rekurencí bylo více než trojnásobné).

V některých studiích se účinnost hodnotila pomocí skórování intenzita manifestace klinických projevů během rekurencí. Výsledky těchto klinických hodnocení potvrdily, že u pacientů po jednoleté léčbě vakcínami Lupidon H a Lupidon G došlo ke statisticky významnému poklesu skóre klinických symptomů; tzn. během rekurencí nebyla jejich manifestace tak závažná nebo intenzivní, jako tomu bylo před zahájením léčby.

Průměrné skórování intenzity klinických projevů HSV rekurencí
Odkaz
Počet pacientů léčených vakcínou/
v kontrolní skupině
Rok studie
Doba trvání léčby (v měsících)
Průměrné skóre před léčbou/
po léčbě (statistické srovnání)
Léčená skupina
Kontrolní skupina
Statistické srovnání mezi léčenou a kontrolní skupinou
10
25/17
1986
15
2,3/0,6 (p<0,01)
1,9/1,6
p<0,01
11
24/20
1985-1986
12
2,32/0,23 (p<0,05)
2,3/1,35 (p<0,05)
p<0,05
12
20/20
1985-1986
12
2,6/0,9 (p<0,01)
2,6/1,55 (p<0,05)
p<0,01
Kromě skórování bylo ke zhodnocení účinnosti imunoterapie použito subjektivní hodnocení pacientů podle stupnice: velmi dobré - dobré - mírné - beze změny (případně zhoršení) [10-12,18-20]. Celkem toto hodnocení provádělo 173 pacientů zařazených do kontrolovaných klinických studií. Více než 70% pacientů hodnotilo zlepšení svého zdravotního stavu jako dobrý až velmi dobrý. Pouze u 8% pacientů nebylo zaznamenáno žádné zlepšení.

Dalším parametrem hodnocení účinnosti obou vakcín Lupidon byl počet dní onemocnění herpes simplexové rekurentní nákazy. U pacientů léčených vakcínami Lupidon došlo k více než 6ti násobnému snížení počtu dní HSV onemocnění v jednom roce. Toto snížení bylo statisticky velmi významné u pacientů v léčené skupině vzhledem ke skupině kontrolní.

Průměrný počet dní HSV onemocnění v jednom roce před léčbou a po jednoleté léčbě vakcínou Lupidon
Odkaz
Počet pacientů léčených vakcínou/
v kontrolní skupině
Rok studie
Doba trvání léčby (v měsících)
Průměrný počet dní HSV onemocnění
po dobu 1 roku před léčbou/ po léčbě (statistické srovnání)
Léčená skupina
Kontrolní skupina
Statistické srovnání mezi léčenou a kontrolní skupinou
88
142/50
1995
12
65,11/11,59
(p<0,001)
71,86/30,4
(p<0,001)
p<0,001
93
25/20
1985-1987
12
104,1/6,41
(p<0,001)
99,74/70,95
(p<0,001)
p<0,001
Kromě shora uvedených parametrů [11,13,14,20] byly sledovány změny subpopulace T lymfocytů: CD3, CD4, CD8, CD11, a DR (HLA-D-related antigen, tj. antigen ve vztahu k B buňkám nebo mikrofágům), NK buněk a poměru CD4/CD8. U léčených pacientů došlo ke statisticky významnému nárůstu ve všech sledovaných imunologických parametrech kromě CD8, zatímco u kontrolní skupiny změny nebyly pozorovány. Výsledky naznačují, že tyto parametry korespondují s klinickými výsledky.

Imunologická data klinické studie [20]
Parametr
Kontrolní skupina
Skupina léčená
vakcínou LUPIDON G
Skupina léčená
vakcínou LUPIDON H
% před
% po
% před
% po
% před
% po
T3
66 ± 2.2
65.2 ± 2.8
65.5 ± 3.1
70 ± 2.7*
64.4 ± 3.3
69.2 ± 3.2*
T4
39.3 ± 2.2
39.5 ± 1.8
39.0 ± 5.3
43.5 ± 5*
41.1 ± 5.4
42.8 ± 4.8*
T8
24.2 ± 3
24.1 ± 2.3
24.5 ± 2.7
23.5 ± 2.4
26.1 ± 2.9
25.6 ± 2.8
T11
73.7 ± 2.3
73.5 ± 2.2
73 ± 2.5
77.1 ± 2.8*
72.3 ± 3.3
76.2 ± 4*
T4/T8
1.64 ± 0.2
1.65 ± 0.13
1.6 ± 0.2
1.9 ± 0.2*
1.58 ± 0.2
1.68 ± 0.19*
DR
14.7 ± 3.2
13.7 ± 2.8
14.3 ± 4
15 ± 3
14 ± 3.6
14.4 ± 2.9
NK
10.5±2.6
9.9±2.3
9.8±3.3
11.6 ± 3.9*
9.2 ± 2.4
11.7 ± 2.5*
* Statisticky významné (p<0.05)
Všechny kontrolované klinické studie byly přísně rozděleny a vyhodnoceny pro konkrétní vakcínu, tj. Lupidon H nebo Lupidon G. Vzhledem k tomu, že výsledky neprokázaly statisticky významnou odchylku mezi imunoterapií s vakcínou Lupidon H a s vakcínou Lupidon G, je možné účinnost a imunogenitu obou vakcín prezentovat v souhrnných datech.

K dramatickému nárůstu dochází i v počtu NK buněk, které se v průměru zvyšují o více než 40%. Výsledky klinických studií ukazují statisticky významný nárůst hladin T helper buněk u pacientů s imunoprofylaxí o více než 10% (což potvrzuje i parametr poměru T helper buněk s CTL buňkami). Navíc zvýšení počtu klastrů CD3 a CD11 potvrzuje přítomnost aktivovaných T-lymfocytů, které hrají významnou roli při interakci s antigen prezentujícími buňkami (APCs), jako jsou např. B-buňky, dedritické buňky a monocyty. Naopak haldiny CTL buněk zůstávají beze změny, podobně jako HLA-DR antigen související s hladinami B-buněk.
Vliv této imunoprofylaxe na tvorbu humorální imunitní odpovědi nebyl potvrzen (tj. hladiny IgG a IgM zůstaly beze změny po minimálně 1leté imunoprofylaxi - [11,20]).

Naopak u pacientů s antivirotickou léčbou nedochází k žádným imunologickým změnám. Proto lze předpokládat, že imunoprofylaxe s vakcínami Lupidon H nebo Lupidon G vede ke změně poměrů buněčné imunity u pacientů s rekurentními HSV nákazami, což vysvětluje příznivý vliv této imunoprofylaxe na jejich klinický stav (u většiny pacientů dochází k jeho zlepšení). Svou významnou roli přitom sehrává pravděpodobně nespecifická imunita (zprostředkována NK a T-helper buňkami), zatímco humorální imunita nebo specifická imunita nemá žádný význam nebo jen sekundární.
Změna hodnot NK, CD3, CD4 a poměru CD4/CD8 sledovaná během imunoprofylaxe s vakcínami Lupidon koresponduje s klinickým pozorováním. Potvrzuje se, že první tři měsíce intenzivní imunizace ovlivní buněčnou imunitu, která se dalšími dávkami posílí. Sledované parametry buněčné imunity dokládají, že dosažení pozitivního prospěchu této imunoprofylaxe lze zajistit ne dříve než po minimálně 3 měsících, lépe však jednoleté imunoprofylaxi.

Podobně jako v klinických studií kontrolovaných placebem nebo virostatiky i v otevřených nekontrolovaných studií byla jako jeden z parametrů pro stanovení účinnosti imunoprofylaxe oběma vakcínami Lupidon H a Lupidon G použita četnost rekurencí před zahájením léčby a po léčbě.
Souhrnné výsledky potvrzují výsledky kontrolovaných studií, neboť u léčených pacientů se počet rekurencí HSV nákaz snižuje minimálně na polovinu.
V tomto typu klinických studií bylo velmi často používané subjektivní hodnocení pacientů, které se vyhodnotilo ve vztahu k použité léčbě. Hodnocení bylo voleno jako velmi dobré - dobré - mírné - beze změny.
Více než 81% pacientů se shodlo, že úspěšnost imunoprofylaxe s vakcínami Lupidon H a Lupidon G byla dobrá až velmi dobrá (na základě četnosti rekurencí, délky doby trvání rekurencí, intenzity rekurencí, velikosti lézí apod.). Pouze 10% pacientů nezaznamenalo žádné subjektivní ani objektivní zlepšení klinických projevů a četnosti rekurencí.

V jedné klinické studii [22] byla závažnost rekurencí měřena plochou lézí. Průměrná plocha lézí před zahájením léčby dosahovala velikosti 25,44±14,23 mm2, zatímco po jednoleté léčbě se průměrná velikost lézí snížila na 10,38±6,84 mm2. Navíc tento rozdíl před a po jednoleté léčbě byl statisticky významný (p<0,05).
Literatura
1. Hirsh N.S. Principles and practice of infectious disease. G.L. Mandell et al., 2nd vol., Wiley Medical Publications. New York, 1979.
2. Hollinshead A.C., Docherty J.J. Comparative diagnosis of Viral diseases. E. Kunstak, C. Kunstak, Academic Press, New York, 1977.
3. Sheridan J.F., Aurelian L. Diagnos. Immunol. 1:245-246, 1983
4. Sture L. Surv. Immunol. Res. 4, suppl 1:24-29, 1985
5. Ashley R. et al. J. Med. Virol. 17:153-156, 1985
6. Aurelian L. in: Herpes and Papilloma Viruses. De Palo G, Rilke F. Zur Hausen H. 24-43. Serono Symposia Publications from Raven Press, New York, 1986
7. Zweerink H.J., Corey L. Infect. Immun. 31:624-639, 1981
8. Zweerink H.J., Corey L. Infect. Immun. 37:413-421, 1982
9. Stanberry L.R., Burke R.L., Myers M.G. J. Infect. Dis. 157(1): 156-163, 1988
10. Altomare G.F., et al. Recurrent Herpes simplex specific immuno-therapy with killed virus. Acta Toxicologica et Therapeutica, 7(3):201-210,1986
11. Veneroni G., et al. Specific immunostimulation in the therapy of recurrent Herpes simplex 1 or 2. Bollettino Istituto Sieroterapico Milanese, 66(1):427-434,1987
12. Cristofolini M., et al. Controlled clinical trial of the immunological therapy of recurrent Herpes simplex infections. Rassegna di Dermatologia e Sifilografia, 40:13-22,1987
13. Tiradritti L., et al. Clinical and immunological effect of an antiherpes vaccine in patients suffering from recurrent facial or genital Herpes: a preliminary study. Farmaci e Terapia, 5(3):195-205, 1988
14. Accorinti M, et al. Prevention of herpetic eye disease by specific immunotherapy with heat-inactivated HSV-1. Boll. Ocul. Anno 75, n.1, 1996, 1-12.
15. Salvetat M.L. Clinical use of heat-inactivated herpes simplex virus vaccine in the prophylaxis of herpetic dendritic and stromal recurrent keratitis. Boll. Ocul Anno 75 n.1 1996, 51-74
16. De Maria A, Use of an antiherpetic vaccine in the HSV1 recurrent infections: preliminary results. Rivista di patologia clinica. Vol XLVIII, n°2; maggio-agosto 1993.
17. Ferrante M, et al. Clinical and immunological evaluation of the efficacy of an antiherpes simplex I vaccine therapy and hypothesis of management of relapsing herpetic keratitis. Boll. Ocul. Anno 75, n.1, 1996, 29-39.
18. Qadripur S.A. Ergebnisse einer kontrollierten klinischen Studie mit dem Herpes
19. Weitgasser H. Kontrollierte Klinische Studie mit den Herpes
20. Bleidl D., et al. Herpes labialis and Herpes genitalis therapy by means of specific immune stimulation. Acta Toxicologica et Therapeutica, 8 (1):13-33,1987
21. Calista D, et al. Prophylactic treatment of recurrent herpes infections with specific immunostimulation with Lupidon G/H. Italian Journal of Dermatology and Venerology, 1997; 132 (1) 27-32.
22. Lombardo N., et al. Clinical evaluation of anti-Herpes vaccine in relapsing Herps simplex infections. G. Ital. Dermatol. Venereol. 128:57-62, 1993
23. Mastrolorenzo A. et al. Multicentre clinical trial with herpes simplex virus vaccine in recurrent herpes infection. Int. J. Std & Aids. 6:431
24. Pivetti-Pezzi P, et al. Herpes Simplex Virus vaccine in recurrent herpetic ocular infection. Cornea, 1999, 18(1):47-51
25. Battista MC, et al. Use of antiherpetic vaccine, derived from herpes simplex virus heat killed, in the prevention of recurrent eye infections from HSV. Boll. Ocul. Anno 75, n.1, 1996, 13-28.

Kontraindikace
ZPĚT

- Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně do 2 týdnů po úplném vyléčení.
- Osoby s manifestující HSV infekčním onemocněním nesmí být očkovány minimálně do jejího ukončení.
- Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro očkování HSV vakcínou.
- U osob s aktivní neléčenou TBC, u pacientů léčených ACTH, kostikosteroidy, zářením, alkylujícími činidly nebo antimetabolity, u pacientů s leukémií, lymfomy či jinými neopláziemi, postihující kostní dřeň či lymfatický systém a u pacientů s prokázanou závažnou poruchou imunity může být HSV očkování kontraindikováno.
- Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací, pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny příčiny této komplikace.
- Těhotenství může být kontraindikací pro očkování vůči HSV nákazám.

Upozornění
ZPĚT

Tuto vakcínu nelze používat pro prevenci HSV nákaz. Obvykle se obě vakcíny používají pro léčbu HSV nákaz u osob:
1) s četnými postprimárními rekurentními HSV nákazami (četnost je vyšší než 6 krát ročně)
2) s komplikovanými manifestujícími HSV nákazami (i při nižší ročních četností)
3) s jinak obtížnými HSV nákazami (psychické problémy související s lokalizací nákazy)

Dojde-li během imunoprofylaxe k těžké manifestaci HSV nákazy, imunoprofylaxe se přeruší a zahájí se léčba antivirotiky (antiherpetiky). Po překonání manifestace této nákazy se v imunoprofylaxi pokračuje.
Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je vždy nutné postupovat tak, aby tato možnost byla včas eliminována.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkované osoby. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkované osoby neumožní provést imunoprofylaxi.
Imunitní odpověď po očkování může být snížena u osob s imunosupresivní léčbou nebo u imunodeficitních osob. U těchto pacientů se obvykle doporučuje provést sérologické vyšetření získané imunity a případně posílit jejich imunitu podáním další vakcinační dávky.
V případě osob s chronickou imunodeficiencí (např. HIV pozitivních osob) se očkování doporučuje i tehdy, dojde-li k vytvoření pouze omezené protilátkové odpovědi. Podobně lze očkovat pacienty po splenektomii, transplantaci, pacienty s chronickým onemocněním ledvin, s diabetem apod.
Stejně jako u všech přípravků biologické povahy nelze vyloučit projev přecitlivělosti vůči některé ze složek vakcíny, a proto je třeba mít při očkování k dispozici adrenalin v ředění 1:1.000 nebo kortikosteroidy pro snížení projevů těchto reakcí vzniklých bezprostředně po očkování. Z tohoto důvodu by měla být očkovaná osoba pod dohledem lékaře 30 minut po aplikaci vakcíny.
HSV vakcíny se nesmí v žádném případě podávat intravenózně.

Interakce
ZPĚT

I když interakce obou HSV vakcín nebyly klinicky ověřovány ani z praxe popsány, platí obecná ustanovení:
1) imunoprofylaxe se neprovádí souběžně s jiným očkováním (výjimečně lze provést soběžné očkování s jinými inaktivovanými nebo subjednotkovými vakcínami
po zvážení rizika a prospěchu)
2) Je-li HSV imunoprofylaxe prováděna dříve než 4 týdny po pasivní imunizaci specifickým imunoglobulínem, může dojít ke snížení vakcinačního účinku.
3) Je-li očkovací látka používána simultánně s jinou vakcínou nebo imunoglobulínem, podává se do jiného místa vpichu jinou injekční stříkačkou a jehlou. Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce.
4) U osob léčených kortikosteroidy nebo imunosupresivními látkami, může být imunitní odpověď snížena nebo pochybná. Z tohoto důvodu se imunoprofylaxe u těchto osob může odložit na dobu 3 měsíců po ukončení léčby imunosupresivními látkami nebo se u nich provádí sérologické vyšetření a podle stavu získané imunitní odpovědi se případně očkování doplní o další vakcinační dávku.

Těhotenství a laktace
ZPĚT

Podobně jako u jiných očkovacích látek proti virovým nákazám se nedoporučuje podávat vakcíny během těhotenství, zejména v prvním trimestru. Je-li třeba, lékař obezřetně zváží možnost jejího podání vzhledem k prospěchu a rizika pro pacientku.
lakatece není konraindikací pro zahájení nebo pokračování v imunoprofylaxi.

Nežádoucí účinky
ZPĚT

Nežádoucí účinky spojené s přítomností virové DNA nebo teplem inaktivovaného viru nebyly po celou dobu používání obou vakcín pozorované jak v Německu (20 let) tak v Itálii (20 let). Nejčastější otázkou je, zda vakcíny Lupidon mohou představovat onkogenní potenciál. Zde je několik argumentů, proč je takové riziko vyloučeno:
1) virové vakcinační kmeny, které zkoušel Dr. Fred Rapp z Pensylvánské Univerzity (významný expert v tomto oboru), postrádají typické charakteristiky potenciálních onkogenů;
2) obě vakcíny jsou indikovány pacientům, kteří jsou vystaveni mnohonásobně vyššímu riziku živého HSV viru v koncentracích převyšující několikanásobně koncentraci inaktivovaného viru ve vakcíně Lupidon (< 30 ng/ml);
3) velmi přísné zkoušky karcinogenity obou vakcín byly provedeny profesorem Petersenem (1) potvrzující stejně jako zkoušky onkogenního potenciálu, že obě vakcíny Lupidon nevykazují žádné riziko onkogenu.

Literatura
1. Petersen E.E. Oncogenizität von Herpes simplex Viren und Lupiodn. Haut Kr. 52(7):417-426, 1977

Typ reakce / Systém ČETNOST POPIS
Lokální reakce Časté:
>= 1% a < 10% 		zarudnutí, otok, vyrážka, bolest, svědění a pálení v místě vpichu
Velmi vzácné:
< 0,01% 		ulcera v místě vpichu
Celkové reakce Časté:
>= 1% a < 10% 		herpetické prodromy
Neobvyklé (Méně časté):
>= 0,1% a < 1% 		mírná bolest hlavy, nevolnost
Vzácné:
>= 0,01% a < 0,1% 		přechodná hypotenze, zvýšená teplota, horečka
Velmi vzácné:
< 0,01% 		hyperbilirubinémie
Neurologické reakce Velmi vzácné:
< 0,01% 		parestézie
Alergická reakce Velmi vzácné:
< 0,01% 		kožní vyrážka v místě vpichu

Doba použitelnosti a skladování
ZPĚT

Vakcíny vůči HSV nákazám mají dobu použitelnosti 24 měsíců, jsou-li skladovány v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2°C do +8°C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Vakcínu je nutné chránit před světlem.
Vakcína by měla být před aplikací důkladně protřepána a opticky zkontrolována na přítomnost cizorodých částic. Během uchovávání se může vytvořit bílá usazenina s bezbarvým supernatantem. Vzhled vakcíny po protřepání musí odpovídat mírně kalné oranžovo fialové suspenzi bez větších částic. V případě, že vzhled nevyhovuje (např. zabarvení změní do žluta), je třeba vakcínu vyřadit a nepoužívat. Vakcína musí být spotřebována do 8 hodin po jejím vybalení z vnitřního obalu. Nespotřebovanou vakcínu nelze dále skladovat či aplikovat a je třeba ji vyřadit.
TOPlist