Očkovací látku (BCG = avirulentní Bacil Calmette Guerin) tvoří lyofilizát bakteriálních zárodků Mycobacteria bovis, které se získávají pomnožením vhodného atenuovaného vakcinačního kmene na umělém kultivačním médiu.

Vůči všem mykobakteriálním onemocněním existuje pouze jedna jediná vakcína, založená na Mycobacteria bovis. V roce 1908 provedl Calmette a Guerin v Pasteurově Institutu sérii 230 pasáží virulentní mykobakterie bovis [1]. Původní virulentní kmen se nechal růst po dobu 13 let na vařených bramborových plátech v hovězí žluči s přídavkem glycerolu. Výsledná kultura byla stabilní vůči reverzi virulence a zachovávala si omezenou invazivnost. První lidské očkování s tímto atenuovaným kmenem, označovaný jako Camette-Guerin (BCG), bylo provedeno v roce 1921 v Paříži [2]. V roce 1928 byla tato vakcína přijata Ligou národů a od té doby se používá pro plošné očkování. V prevenci tuberkulózy sehrála BCG imunizace jednu z nejvýznamnějších rolí. Používá se v pravidelném očkování v 64 zemí a doporučuje se v dalších 118 zemích [3].

V řadě výrobních laboratoří byly připraveny odvozené subkmeny z původního vakcinačního BCG kmene. Vznikly nejčastěji dodatečnými pasážováním na kulturách tak, aby ztratily zbytkovou invazivnost a zachovaly si původní účinnost. Všechny dosud používané výrobní kmeny jsou registrovány a schváleny SZO. V současnosti se nejvíce používají 4 kmeny: Pasteur-1173 P2, Tokyo-172, Copenhagen-1331 a Glaxo-1077.

Koncentrace v jedné dávce vakcíny (0,1 ml nebo 0,05 ml - v závislosti na typu komerční vakcíny) je tvořena zhruba 100.000 až 400.000 VBC ("viable bacterial count" = počet živých bakteriálních zárodků). Do roku 1998 byla i u nás používána ještě koncentrovanější vakcína, která v jedné dávce obsahovala 300.000 až 600.000 VBC. Výrobce tuto vakcínu přestal dodávat, přestože je vhodnější pro očkování dětí starších 1 roku nebo dospělých osob a přestože se běžně používá pro očkování v řadě zemích světa.
Do roku 1996 se používala vakcína výrobce Behring, která se u dětí mladších 1 roku podávala v dávce 0,1 ml. Následně došlo k úpravě a dávka se snížila na polovinu. Kromě této vakcíny byla v té době nově registrována další vakcína o stejného výrobce označená jako "500", která se opět podávala o velikosti 0,1 ml (neboť tato vakcína obsahovala nižší koncentraci VBC). Situace se změnila v době, kdy Behring přestal vakcínu vyrábět a nahradil ji za originální vakcínu z Dánska, BCG vaccine SSI, která se dětem mladším 1 roku znovu podává v dávce 0,05 ml.
Změna velikosti dávky nevedla ke změně síly dávky (tj. podané koncentrace živých bakteriálních zárodků): dnešní vakcína SSI: 1 ml obsahuje 2.000.000-8.000.000 VBC, což v jedné dávce 0,05 ml představuje 100.000 - 400.000 VBC - "viable bacterial count" = počet živých bakteriálních zárodků.

Literatura
1. Calmette A, Boquet A, Negre L. Contribution a l'etude du bacille tuberculeux bilié. Arm Inst Pasteur 1921;35:561-570.
2. Weill-Hallé B, Turpin R. Premiers essais de vaccination antituberculeuse de l'enfant par le bacille Calmette-Guérin (BCG). Bull Mem Soc Med Hop Paris 1925;49:1589.
3. Ildirim I, Sapan N, Cavucsoglu B. Comparison of BCG vaccination at birth and a third month of life. Arch Dis Child 1992;67:80-82.

BCG vakcína se používá pro aktivní imunizaci dětí ve věku od 4 dní do 6 týdnů proti TBC a pro imunizaci všech osob, které jsou tuberkulín-negativní a mohou být vystaveny zvýšenému výskytu této nákazy.

Dávkování:
Jedna dávka BCG vakcíny má objem 0,1 ml pro osoby starší 1 roku a 0,05 ml pro děti mladší 1 roku (velikost dávky se může měnit v závislosti na typu komerční vakcíny; obecně platí koncentrace VBC v jedné dávce je 100.000 - 400.000 pro děti maldší 1 roku a 200.000 - 800.000 pro osoby starší 1 roku). Primární imunizace je prováděna podáním jedné vakcinační dávkou nejdříve 4. den po narození až do 6 týdnů. Všichni novorozenci se očkují bez provádění tuberkulínové zkoušky.

Boosterující (posilující) imunizace se provádí tehdy, byl-li zjištěn negativní výsledek tuberkulínové zkoušky. Tato zkouška se povinně provádí v 11. roce u těch dětí, u nichž nebyla prokazatelně vytvořena jizvička po očkování v novorozeneckém věku. Tuberkulínové zkoušky se rovněž provádějí u těch osob (zejména mladších 30 let), u nichž existuje reálné riziko expozice tuberkulózy, např. v rodinném prostředí. Podle situace se tato zkouška může opakovat každoročně.
Intradermální reakce tuberkulínové zkoušky se může objevit nejdříve po 6 týdnech po očkování.

Od roku 1986 ve Středočeském a Východočeském kraji a od roku 1989 v Jihočeském kraji se očkovali pouze novorozenci rizikových rodin a děti rodičů, kteří si očkování vyžádali. Vzhledem k zvýšenému výskytu TBC u neočkovaných dětí v těchto regionech bylo toto očkování od roku 1994 opět zavedeno jako povinné pro všechny novorozence.

Způsob podání:
Vakcína se před použitím rozpustí ve vhodném rozpouštědle, které tvoří fyziologický roztok nebo jiný výrobcem dodávaný roztok. Po dokonalém rozpuštění vznikne čirý bezbarvý roztok.
Vakcinační dávka se podává intradermálně do horní části levé paže nebo do levého stehna, což vede k aktivaci okolních mízních uzlin. Bylo-li očkování provedeno správně, objeví se bledý pupen.
Byla-li injekční jehla zavedena příliš hluboko, je nutné aplikaci přerušit a podat vakcínu na jiné místo. Je-li očkování provedeno nesprávně, nebo byla-li podána vyšší dávka vakcíny, může se objevit ulcerace a/nebo lymfadenitida.
Vakcína se nesmí aplikovat intravaskulárně a intramuskulárně.
Živé atenuované mykobakterie se snadno inaktivují alkoholem a detergenty, a proto je nutné se vyhnout možnému styku vakcíny s těmito látkami. Před očkováním se musí dezinfekční činidla z kůže v místě vpichu odstranit.

Tuberkulínová zkouška:
Po BCG očkování se může vytvořit v místě vpichu tvrdý červený pupence, zhruba za 3-4 týdny a přetrvává po dobu 2-3 týdnů. Jeho maximální velikost bývá 6-12 mm, která přetrvává kolem 3-6 dní. Po zhojení pupence vznikne jizvička (zhruba po 3-6 měsících po očkování). "Úspěšnost" očkování lze ověřit také tuberkulínovou zkouškou, která se provede nejdříve po 3 měsících po očkování. Je-li tato zkouška negativní, pak se BCG očkování opakuje v den odečtu tuberkulínové zkoušky.
Podle metodických pokynů a doporučení výrobce vakcíny, BCG vaccine SSI, se tuberkulínová zkouška odečítá po 2-3 dnech po jejím provedení. Metodický pokyn umožňuje další revakcinaci proti TBC v případě, že tuberkulínová zkouška byla negativní, provést ve stejný den jako je proveden odečet této kožní zkoušky, tj. 3. den po tuberkulínové zkoušce. Tento postup není vysloveně ani doporučen ani zakázán výrobcem této tuberkulínové zkoušky a je dán výlučně metodickým pokynem, který spíše upřednostňuje technickou stránku provádění.
Dalším zvláštním ustanovením metodického pokynu je platnost tuberkulínové zkoušky, která je dána jen 14 dní. Je-li tuberkulínový test negativní a BCG revakcinace není provedena do 14 dní, pak se musí znovu provést tuberkulínový test. Odůvodněním je prý odlišný výsledek dvou tuberkulínových testů provedených v intervalech delších než 14 dní (to však není nic výjimečného, neboť kožní tuberkulínový test je empirický testem, který není vždy dokonale spolehlivý a nemusí vždy bezprostředně odrážet kvalitu imunity vůči TBC získané po očkování).

A) Protektivní meze
Tvorba imunitní odpovědi po BCG vakcinaci má poněkud odlišný mechanismus než všechny ostatní očkovací látky. Princip tohoto očkování spočívá podobně jako u ostatních živých vakcín v simulaci infekčního onemocnění s dávkou nižší než je infekční a za použití takového kmene, který nevykazuje patogenitu.
Po inokulaci vakcinačního kmene mykobakteriáních zárodků dochází z větší části k jejich usmrcení. Pouze zhruba 10% zárodků přežívá [1] a dále se pomnožuje v místě vpichu. Chemotaxí se přitahují k inaktivním monocytům a lymfocytům v krevním řečišti někdy za vzniku primárních tuberkulózních uzlíků [2]. Po několika málo týdnech tuberkulózní zárodky přežívají, rostou a pomnožují se v symbióze s inaktivními makrofágy. Přitom začíná období tzv. opožděné hypersenzitivity a vzniku buněčné imunity, které se klinicky projevují vznikem zarudlého pupence za 3-4 týdny po očkování s perzistencí 2-3 týdny.
Imunitní odpověď po BCG očkování je zajištěna jak opožděnou hypersenzitivitou, která usmrtí makrofágy inaktivované pohlcenými tuberkulózními zárodky, tak buněčnou imunitou, která zvyšuje schopnost makrofágů usmrtit tyto zárodky pohlcením prostřednictvím cytokínů (lymfokínů) vytvářenými či uvolňovanými T-helper buňkami [3-5]. Dále se z největší pravděpodobností ukazuje, že protektivní účinnost očkování souvisí i s cytolytickou aktivitou, která usnadňuje destrukci imunologicky vyčerpané, bacily naplněné buňky [5,6]. Navíc bylo dokázáno, že rovněž apoptóza umožňuje usmrcení intracelulárních tuberkulózních bacilů [7].
Důležitým hlediskem vysvětlení, proč některé reinfekce mykobakteriemi nevyvolají protekci makrofágovou nebo cytolytickou aktivací [8], je skutečnost, že T-helper buňky podstupují dva odlišné způsoby dozrávání, tj. vznikají Th1 a Th2 klony. Princip dozrávání T-helper buněk je podobný jako u předešlých vakcín, tzn. po vazbě s imunogenem dochází k jejich proliferaci.
Oba typy buněk se od sebe navzájem liší cytokíny, které produkují: Th1 produkuje interleukin-2 a gama-interferon, zatímco Th2 indukuje interleukiny (IL-4, IL-6 a IL-10). Cytokíny produkované jedním typem buněk mohou inhibovat produkci nebo aktivitu cytokínů druhého typu. Čistá Th1 buněčná odpověď zajišťuje účinnou ochranu očkované osoby, zatímco kombinovaná Th1 a Th2 nebo jen Th2 odpověď nevede k úspěšnému výsledku očkování [9-12]. Preference tvorby Th1 buněčné odpovědi může být dána věkem očkované osoby (doporučuje se očkovat mladší děti) nebo genetickou vybaveností populace (vysvětlení proč u některé populace toto očkování vykazuje jen velmi malou účinnost).

Vztah mezi postvakcinační opožděnou hypersenzitivitou a protektivní imunitou je sporný, neboť žádný jasný vztah nebyl nikdy stanoven. Ani přítomnost ani postvakcinační velikost tuberkulínového kožního testu spolehlivě nepředpovídá stupeň protekce vyvolané po očkování s BCG [14,15]. Studie na zvířatech přinesly tyto závěry:
1) žádný přímý vztah mezi velikostí kožního reakce a stupněm získané rezistence nebyl zjištěn;
2) některá očkovaná zvířata, jejichž kožní testy byly negativní byla chráněna;
3) tuberkulínové testování posílilo ubývající tuberkulínovou reakci, ale neposílil ubývající protektivní imunitní odpověď.

Existuje ("two-pathway" ) teorie o "dvou cestách", která je založena na tom, že po BCG očkování může dojít ke spuštění buď protektivní (Listerův typ) nebo antagonistické (tubrkulínový nebo Kochův typ) reakce. Obě tyto reakce jsou kompetitivní [16-19].

Klinické zkoušky potvrdily, že mykobakteriání nákazy s jinou mykobakterií než je M.tuberculosis, tj. včetně očkování s BCG, může vyvolat nějakou protekci vůči tuberkulóze. "Nákaza" vyvolaná uměle, tj. imunizací s BCG vakcínou vede k šíření BCG z inokulačního místa přes lymfatický systém k lokálním lymfatickým uzlinám a vytváří imunitu ekvivalentní imunitě vzniklé po přirozené nákaze s virulentním bacilem. A podobně jako je tomu u přirozené tuberkulózy, rezistence je zprostředkována buňkami a nejvíce souvisí s aktivovanými makrofágy. BCG indukovaná imunita se vyvíjí zhruba 6 týdnů po imunizaci.
Experimentální studie ukázaly, že mechanismus účinku BCG očkování spočívá v redukci hematogenního šíření bacilů z místa primární infekce [20] zprostředkované paměťovými T lymfocyty vyvolané po první expozici BCG. Nebyl dán žádný důkaz o tom, že BCG redukuje riziko infekčních bacilů tuberkulózy, ale bylo prokázáno, že předchází formám tuberkulózy závisející na hematogenním šíření bacilu [21]. Tato inhibice snižuje riziko bezprostředního onemocnění.
Díky tomu, že toto očkování snižuje riziko bezprostředního onemocnění, ale nesnižuje riziko nákazy, existuje rozdíl v protektivním účinku BCG vakcíny podle typu nákazy tuberkulózou. Klinická studie u novorozenců [22] vykázala široký rozsah protektivní účinnosti (což by mohl být základ měření protekce vůči tuberkulóze, vyvolané BCG imunizací).

- Děti s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně do 2 týdnů po úplném vyléčení.
- Dočasná kontraindikace je porodní hmotnost novorozenců nižší než 2500 g.
- Pozitivní tuberkulínová zkouška je kontraindikací.
- Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro očkování BCG vakcínou.
- U pacientů s tuberkulózou, s buněčnou nebo kombinovanou imunodeficiencí, s chronickým onemocněním ledvin nebo jater, se zánětlivým kožním onemocněním, s generalizovanou formou kožního ekzému a dermatózy, hemoblastózou, u pacientů léčených kortikosteroidy a imunosupresivními léky je očkování BCG vakcínou kontraindikováno.
- Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací, pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny příčiny této komplikace.
- Dočasnou kontraindikací pro očkování živou BCG vakcínou je léčba nebo postexpoziční profylaxe imunoglobulíny, transfúze krve a podání plazmy, léčba kortikosteroidy a imunosupresivními léky, léčba isoniazidem (INH) po dobu 3 (až 5) měsíců.
- Dočasnou kontraindikací je také očkování jinými živými vakcínami nebo hyposensibilizace alergeny po dobu minimálně 4 týdnů.
- Těhotenství je kontraindikací pro očkování vůči tuberkulóze.

Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je vždy nutné postupovat tak, aby tato možnost byla eliminována.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkovaného dítěte. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkovaného dítěte neumožní provést imunizaci.
Neúmyslná intravaskulární aplikace vakcíny může způsobit reakci podobnou anafylaktickému šoku. Podle stupně závažnosti se tato reakce terapeuticky zmírňuje podáváním katecholamínu i.v., vysokými dávkami kortikosteroidů, kyslíkem apod. Někdy se doporučuje po nesprávné technice podání BCG vakcíny poskytnout očkované osobě terapii INH (isoniazid) po dobu 6 týdnů. Isoniazid inhibuje pomnožení mykobakterií tuberkulózy, což snižuje účinnost očkování.
U imunodeficitních pacientů může BCG imunizace vést k rozvinutí tuberkulózy vyvolané atenuovanou mykobakterií BCG.
Dojde-li po očkování k otoku mízních uzlin, jejichž velikost dosahuje velikosti mandle, uplatňuje se tuberkulostatická léčba pomocí isoniazidu. Vzniknou-li abscesy na mízních uzlinách, obvykle se provádí chirurgický zákrok s léčbou isoniazidem.

BCG vakcínu lze podávat simultánně s jinými očkovacími látkami zejména v těch případech, kdy je to nevyhnutelné. Je třeba mít na paměti, že toto simultánní očkování nemusí vždy zajistit 100% ochranu vůči některé z očkovacích látek nebo vakcinačních složek, a proto se doporučuje další očkování provádět ve tříměsíčním intervalu po očkování proti tuberkulóze a to tehdy, je-li jizvička po očkování zhojena.
Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce.
Očkování BCG vakcínou interferuje s antituberkulotiky (zejména s INH). Léčba imunosupresivy potlačuje imunitní systém a aplikace BCG vakcíny se může stát pro pacienta nebezpečnou.

Vakcína BCG se nedoporučuje podávat během těhotenství. V době těhotenství se toto očkování nedoporučuje, neboť existuje teoretické riziko pro plod. V období laktace lze ženu očkovat, protože nebyl dosud pozorován vliv na kojené dítě.

Lyofilizovaná BCG vakcína má obvykle dobu použitelnosti 24 měsíců, je-li skladována v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2°C do +8°C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Je-li vakcína rozpuštěna ve vhodném roztoku, měla by být spotřebována okamžitě nejdéle do 4 až 8 hodin (podle typu vakcíny), je-li skladována v lednici při teplotě od +2°C do +8°C. Pro vakcínu BCG vaccine SSI platí, že maximální doba použití po rekonstituci jsou 4 hodiny.
Rozpouštědlo se skladuje při lednicové teplotě od +2°C do +8°C a může mít dobu použitelnosti delší než je doba použitelnosti lyofilizované vakcíny. Vakcínu i rozpouštědlo je nutné chránit před světlem.