Očkování proti lidským papilomavirovým nákazám (aktuálně bez specifikace vakcinačních nebo nevakcinačních HPV genotypů) je výrobci určeno ženám ve věku od 9 let (vakcíny Cervarix pouze ve věkové skupině 10-25 let) pro prevenci premaligních cervikálních genitálních lézí a cervikálního karcinomu. Pouze čtyřvalentní vakcína Silgard má rozšířenou indikaci ve stejné věkové skupině pro prevenci premaligních vulvárních a vaginálních genitálních lézí HPV nákazy a bradavic zevního genitálu (condyloma accuminata) vyvolaných HPV typu 6/11. Obě vakcíny sice mohou omezeně chránit vůči vysoce rizikovým genotypům HPV, ovšem spolehlivá ochrana je cílená pouze vůči vakcinačním genotypům, tj. Cervarix HPV16 a 18, Silgard HPV6,11,16 a 18. Nebyl dosud prokázán žádný statisticky významný rozdíl v ochraně vůči vakcinačním (HPV 16 a HPV 18) i jim příbuzným nevakcinačním genotypům - vyvolané jednou či druhou vakcínou.
Podle doporučení ACIP z roku 2009 se toto očkování doporučuje dívkám a ženám ve věku 11-26 let bez ohledu na jejich pohlavní aktivitu nebo v minulosti klinicky prokázanou HPV nákazu. Přesto stále platí, že nejvhodnějším a nejefektivnějším se toto očkování stává pro dívky a ženy v době před zahájením pohlavního života.
Význam tohoto očkování chlapců, mužů nebo žen starších 26 let se ověřuje v klinických studiích a předběžné výsledky vypovídají o vzniku dostatečně kvalitní postvakcinační ochrany.

Vakcína se podává intramuskulárně nejčastěji do oblasti deltového svalu horní paže nebo případně do horní anterolaterální oblasti stehna. Vakcína se nesmí aplikovat intravenózně. Nejsou žádné zkušenosti nebo znalosti o subkutánním či intradermálním podávání, proto je výrobci nedoporučují provádět.

Experimentální a sérologické studie očkování L1-VLP vakcínami prokázaly jeho schopnost indukovat imunitu podobnou přirozené. Zdá se, že neutralizační protilátky představují primární ochranu vůči HPV. Imunodominantní neutralizační protilátky jsou typově specifické vůči virovým epitopům lokalizovaným na vnějších smyčkách L1 proteinu. Obě současné vakcíny jsou schopny vyvolat robustní humorální imunitní odpověď, která bezprostředně dosahuje až stonásobně vyšší hladiny protilátek na rozdíl od přirozeně indukovaných. Perzistují po dobu minimálně 60 měsíců.
Dosavadní důkazy potvrzují, že neutralizační protilátky indukované očkováním vykazují jen omezeně zkříženou neutralizaci, neboť i vysoce homologní HPV páry, jako např. HPV6/11, HPV-31/33, HPV-18/45 a HPV-16/31, sdílejí pouze minoritní podíl zkříženě neutralizačních epitopů [35]. Výsledky sérologické studie ukázaly, že protilátky zkříženě reagující s více genotypy sice rozpoznávají běžné lineární, ovšem ne jejich neutralizační epitopy. Ukazuje se, že zkříženě reagující epitopy jsou méně imunogenní než typově specifické.
Dosud je těžké rozpoznat, jaká část ochrany je zprostředkována neutralizačními protilátkami a jakou část tvoří buněčná imunita nasměrovaná vůči strukturálním nebo nestrukturálním papilomavirovým proteinům. Ukazuje se totiž, že pacienti s protilátkovou imunodeficiencí nebývají vnímaví k reinfekci kožní HPV na rozdíl od zdravých jedinců, což naznačuje, že protilátky nemusí hrát jedinou významnou roli při protekci vůči HPV.
Podle stávajících úvah se zdá, že mechanismus postimunizační ochrany tvoří sérové protilátky zastoupené v relativně vysokých titrech. Jednoznačným průkazem toho, že významnou složkou obranného mechanismu jsou neutralizační protilátky, přinesly experimentální studie na králicích a psech. Pasivní přenos hyperimunního séra nebo čištěných imunoglobulinů získaných imunizací králíků (odpovídajícími zvířecími analogy lidské vakcíny), zcela ochránil jejich příjemce před čelendžní virovou náloží o velikosti 10*10 virových částic.

V cerviko-vaginálních tekutinách se zjistila přítomnost IgA a IgG protilátek. Tvorba slizničních IgA nebyla prokázána u všech nebo většiny imunizovaných primátů nebo žen. Naopak IgG protilátky se v cerviko-vaginálních sekretech objevují u většiny očkovaných. Ukázalo se, že hladiny jsou závislé na hormonálním cyklu a svého maxima dosahují v první fázi menstruace během proliferace sliznice dělohy a svého minima během ovulace. Při používání hormonální antikoncepce byly hladiny cervikálních IgG stabilní během celého cyklu. Není dosud známé, zda nízké hladiny těchto protilátek během ovulace zvyšují riziko HPV infekce. S časem detekovatelnost protilátek v cervikovaginálních sekretech klesá a čtyři roky po očkování se detekují jen u 61-77 % očkovaných žen nezávisle na genotypu.

In vitro studie ukázaly, že po očkování HPV vakcínami dochází také k proliferaci periferních buněk a k tvorbě cytokinů (interferon-?, interleukin 5 a další). Navíc imunizace vakcínou obsahující konstimulační adjuvans favorizuje Th1 stimulaci. Obě vakcíny sice stimulující proliferaci antigenně specifických CD4+ T lymfocytů ovšem CD8+ T lymfocytů nikoli.
Měření specifických sérových IgG anti-HPV L1-VLP protilátek se po očkování čtyřvalentní vakcínou (Silgard) sledovala kompetitivní luminexovou imunozkouškou (cLIA), případně po očkování vakcínou Cervarix single-epitopovo ELISA. Tyto metody jsou sice velmi citlivé, ovšem vyjadřují pouze dílčí množství vysoce specifických protektivních protilátek.
Výsledky sérologických stanovení nekompetitivními immunozkouškami, tj. LIA nebo ELISA, naznačují shodu postvakcinační imunity dosažené očkováním oběma vakcínami, za předpokladu, že se použije detekční antigen ve shodě s vakcinačním. Nevýhodou těchto metod je nízká specifičnost vedoucí ke stanovení všech tzv. afinních protilátek, tj. včetně protilátek bez ochranného potenciálu.
Protože metoda ELISA je relativně nespecifická, lze ji použít pro určení předpokládané zkřížené reaktivity postvakcinačních protilátek. Ukazuje se, že obě vakcíny jsou schopny indukovat protilátky zkříženě reagující s genotypy HPV31 a HPV45 ve zhruba stejných množstvích a pravděpodobně o něco déle perzistující po očkování vakcínou Silgard.

Nejsou známé minimální séroprotektivní meze neutralizačních genotypově specifických protilátek, proto nelze zatím stanovit minimální postvakcinační séroprotektivitu. V rámci sérologické imunogenity se zjišťovala teoretická sérokonverze po očkování oběma vakcínami, ale za použití odlišné definice sérokonverzního limitu. Sérokonverze očkování čtyřvalentní vakcínou (Silgard) se stanovovala k hladinám protilátek HPV séropozitivních, zatímco očkování bivalentní adjuvovanou vakcínou (Cervarix) jen k limitu detekovatelnosti metody ELISA.

Imunogenita
Do jednoho měsíce po kompletní HPV imunizaci dochází k masivní tvorbě genotypově specifických protilátek (ať už monoepitopových nebo ELISA IgG protilátek), tj. jejich hladiny vzrostou minimálně 100násobně nad sérokonverzní mez. Následně se jejich množství sniží a do dvou let ustálí. Postvakcinační protilátky přetrvávají minimálně po dobu sedmi let.
Pozorované rozdíly sérokonverzí indukovaných očkováním jednou či druhou vakcínou pramení nejen z definice sérokonverzního prahu, ale rovněž z použité sérologické metody.

Imunizace vakcínou Cervarix obsahující kostimulační adjuvans naznačuje tvorbu dalších protilátek, které jsou kvalitativně odlišné od protilátek vytvořených tou samou vakcínou bez použití adjuvans. I přes epitopovou příbuznost dosahují tyto dodatečné protilátky podobné afinity k HPV jako neutralizační, avšak jejich avidita nemůže být shodná, což naznačuje jejich odlišná časová dynamika přetrvávání. Kromě toho přítomnost kostimulačního adjuvans v bivalentní vakcíně neprokázala vliv na protektivní účinnost tohoto očkování.
Výsledky sérologické imunogenity nepotvrzují, že by jednotlivé genotypově odlišné vakcinační antigeny vzájemně antagonisticky ovlivňovaly imunitní odpověď. Srovnání výsledků postvakcinační imunity kombinované vakcíny Silgard a původní monovalentní proti HPV16, které měly shodnou koncentraci L1-VLP genotypu 16, vede k závěru, že vakcinační antigeny působí vzájemně synergicky a zesilují imunitní odpověď minimálně dvojnásobně.

Věkově závislá silnější imunitní odpověď se pozorovala po očkování dívek ve věku 9-15 let vakcínou Silgard, jejichž geometrické titry protilátek byly 1,7-2,0krát vyšší než mladých žen (ve věku 16-23 let) v závislosti na vakcinačním genotypu. Dokonce dívky ve věku 9-12 let měly množství postvakcinačních protilátek 1,5krát vyšší než dívky ve věku 13-15 let.
Zdá se, že o něco lepší imunitní odpověď lze docílit u chlapců ve věku 9-15 let (po očkování vakcínou Silgard) nebo ve věku 10-18 let (po očkování vakcínou Cervarix). Množství postvakcinačních protilátek bývá 1,7-3,1krát vyšší než u mladých žen (ve věku 16-23 let).
S věkem klesá imunitní odpověď očkování jakoukoli dostupnou HPV vakcínou. Ženy ve věku 26-55 let - očkované vakcínou Cervarix - měly zhruba jen poloviční titry protilátek, zatímco ženy ve věku 24-45 let - očkované vakcínou Silgard - o maximálně třetinu nižší titry než dívky ve věku 16-23 let.

Vzhledem k tomu, že už první dvě dávky vakcíny jsou schopny indukovat tvorbu relativně vysokých hladin protilátek minimálně u 99 % dívek a žen, pak nepodaří-li se je kompletně očkovat, není důvod takové očkování považovat za zmařené. Naopak je vysoce pravděpodobné, že i dvě dávky jsou dostatečně efektivní. Studijně se dokonce ověřovalo, zda dvoudávkové očkování poskytuje srovnatelnou imunitní odpověď pozorovanou ve věkové skupině 16-26 let se známým ochranným účinkem HPV očkování. Výsledky napovídají, že očkují-li se dívky ve věku 9-13 let pouze dvěma dávkami v intervalu šesti měsíců, mají relativně stejně vysoké hladiny protilátek jako stejně staré dívky očkované konvenčním třídávkovým schématem (tj. poměr geometrických průměrů titrů protilátek byl 0,7-1,17 v závislosti na HPV genotypu), a tedy téměř dvakrát vyšší než dívky a ženy ve věku 16-26 let. V budoucnu lze očekávat další alternativní schémata očkování.

Protektivní účinnost
Protektivní účinnost očkování oběma vakcínami se sledovala výhradně na souborech mladých žen a dívek ve věku 15-26 let. Mimo to byl ověřen ochranný účinek očkování žen ve věku 24-45 let vakcínou Silgard.
I přes dílčí rozdíly lze protektivní účinnosti HPV očkování hodnotit jako vysokou, bez významných rozdílů v závislosti na použité vakcíně, dosahující minimálně 95 % po dobu alespoň pěti let.

Protektivní účinnost očkování vakcínou Silgard byla studijně ověřována i na souboru 3 800 žen ve věku 24-45 let. Více než dvouleté sledování přineslo velmi příznivé výsledky postvakcinačního ochranného účinku. Incidence perzistentní infekce, CIN nebo externích genitálních lézí vakcinačních HPV genotypů, se mezi očkovanými ženami snížila o 91 %. Očkování chránilo minimálně 83 % žen před nákazou vysoce rizikových HPV 16 a 18. Žádná z nich se nenakazila HPV genotypu 6 nebo 11, tj. 100% protektivní účinnost vůči vnějším genitálním lézím.
Některé genotypy bývají homologní, tj. mají více než jeden shodný epitop. Takové dvojice jsou typ 6 a 11, 31 a 33, 18 a 45 nebo 16 a 31. Tato příbuznost analogických HPV se odrazila i v protektivní účinnosti HPV očkování. Přestože se redukovaná incidence intraepiteliálních neoplázií způsobených ostatními HPV genotypy příbuznými vakcinačním ve skupině očkovaných jak vakcínou Silgard, tak Cervarix prokázala, jakoby monotypická zkřížená ochrana, zejména vůči HPV 45, 31 a 33, byla vyšší po očkování vakcínou Cervarix, tj. 52-100%.
Přesnost studijního stanovení není ovšem vysoká, neboť incidence CIN2+ způsobené HPV 45, 31 a 33 byly nízké nejen ve skupině očkovaných, ale také neočkovaných (tj. nižší než 0,1 na 100 osob za jeden rok), jak vystihuje nízká statistická síla nebo významnost výsledku. Mnohem přesnější tak zůstává skupinové hodnocení zkřížené postvakcinační ochrany, kterou shodně poskytlo očkování oběma vakcínami.

Má však smysl očkovat ženy, které nejsou vnímavé, tj. ženy starší než 26 let nebo ženy i dívky, které mohly být ještě před očkováním exponovány některým z vakcinačních virů? V obecné očkované populaci, bez ohledu na použitou vakcínu, je pozorováno maximálně 50% snížení výskytu CIN2+ způsobeného HPV 16 a/nebo 18 nebo zhruba jen třetinové, vyvolané jakýmkoli vysoce rizikovým HPV genotypem. I když tedy očkování obecné populace není zdaleka tak efektivní jako očkování vnímavé, nelze ho považovat za marné nebo zbytečné.

Perzistence
Studie sledující sérologickou imunogenitu po dobu delší než pět let ukazují dlouhodobé přetrvávání relativně vysokých hladin protilátek. Přesto mohou některým očkovancům protilátky specifické vůči vakcinačním genotypům vymizet. Neznamená to, že vůči nim přestávají být chráněni.
Souběžně s postvakcinační humorální imunitou vznikají paměťové buňky imunitního systému, tj. vzniká imunologická paměť. Bezprostředním postvakcinačním měřením byla prokázána existence paměťových B lymfocytů, jejichž relativní hladiny korespondovaly s počtem podaných vakcinačních dávek. Na rozdíl od primární postvakcinační imunitní odpovědi, která se odehrává výhradně v lymfatických uzlinách, se sekundární odpověď po expozici zprostředkovává zejména paměťovými buňkami, které se tzv. ukrývají do lymfoidní tkáně a jsou relativně v hojné míře přístupné kdekoli. V důsledku toho je tato odpověď robustnější a rychlejší. To se prokázalo také simulovanou vakcinační HPV expozicí. Pět let po základní imunizaci indukovalo podání jedné dávky vakcíny Silgard velmi rychlou obnovu příslušných protilátek, a to v minimální míře odpovídající primární odpovědi. Ta se prokázala už sedm dní po očkování 90 % séronegativních jedinců.
Dlouhou dobu ochrany potvrzuje i protektivní účinnost studijně stanovená v období 5-6 let po očkování. Ta dosahuje vysokých hodnot větších než 95 % vůči CIN1+, což řadí toto očkování mezi vysoce spolehlivé s dlouhopřetrvávající ochranou.
Dosud nejdelším, téměř desetiletým sledováním incidence náhodných infekcí žen očkovaných monovalentní vakcínou proti HPV16 (komponenta vakcíny Silgard) potvrdilo jejich 96% snížení a dokonalou ochranu všech žen vůči CIN1+. Tyto výsledky jsou velkým příslibem reálné dlouhodobé ochrany přetrvávající minimálně 10-15 let.

Osoby s akutním horečnatým onemocněním by neměly být očkovány minimálně dva týdny po úplném uzdravení. Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro toto očkování. Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací (např. hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe), pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny její příčiny.
Dětem mladším devíti let (případně 10 let - vakcína Cervarix) se toto očkování nedoporučuje z důvodu nedostatku zkušeností a znalostí jeho účinnosti a bezpečnosti.

Očkovat lze jen osoby v dobré zdravotní kondici, proto je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud to zdravotní stav neumožní. Vždy existuje možnost vzniku anafylaktického šoku, proto by se mělo postupovat tak, aby se jeho riziko minimalizovalo.
Neprokázalo se, že by toto očkování mělo terapeutický účinek, a proto ho nelze používat k léčbě cervikálního karcinomu, cervikálních, vulválních a vaginálních dysplastických lézí nebo genitálních bradavic.
Očkování proti lidským papilomavirovým nákazám nenahrazuje rutinní cervikální skríning, který je nadále nutný dodržovat u očkovaných žen. Navíc vakcíny nezajišťují vysoce spolehlivou ochranu proti jiným genotypům, než proti těm, které jsou ve vakcíně obsaženy, tj. Silgard: typ 6, 11, 16 a 18; Cervarix: typ 16 a 18. Studijně byla prokázána částečná zkřížená postvakcinační ochrana vůči fylogeneticky příbuzným genotypům k HPV typu 16/18, jako jsou HPV typ 31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 případně 66 a 68. Ta je ale závislá na infekční dávce a příbuznosti nevakcinačního genotypu s vakcinačním.
I když očkování proti HPV nákazám patří mezi vysoce účinné, nemusí ochránit každého. Nechrání vůči jiným pohlavně přenosným infekčním chorobám.
Vzhledem k tomu, že schází dostatečné klinické údaje o očkování imunokompromitovaných osob, může být jeho výsledek nejistý.
Osoby s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace se očkují obezřetně, neboť existuje zvýšené riziko krvácení a/nebo vznik hematomu.

Užívání imunoglobulinů, krevních derivátů a transfuzních přípravků může vést ke snížení postvakcinační imunitní odpovědi. Negativně ji může ovlivnit také užívání imunosupresivních přípravků.
Při současném podávání s vakcínou proti hepatitidě typu B nedošlo k ovlivnění postvakcinační imunitní odpovědi, i když průměrné geometrické titry protilátek specifických vůči hepatitidě typu B se snížily. Současné podávání HPV vakcíny s jinými vakcínami se dosud nestudovalo.
Minimálně polovina žen a dívek ve věku 15-26 let používala během klinických studií hormonální antikoncepci, která výsledky ochranného účinku očkování neovlivnila.

Experimentální studie na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj. I když zatím není jednoznačný důvod pro odložení očkování během těhotenství, neexistuje dostatek klinických údajů pro to, aby očkování proti HPV nákazám mohlo být během těhotenství jednoznačně doporučováno. Z těchto důvodů se nedoporučuje očkovat v době těhotenství.
Během klinických studií se podařilo náhodně očkovat 2 266 žen, z nichž polovina byla očkována vakcínou Silgard. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v četnosti výskytu a intenzitě nežádoucích účinků mezi oběma skupinami. Mezi ženami očkovanými během počátečních 30 dní těhotenství se objevilo pět případů vrozených vad novorozence ve srovnání s žádným případem ve skupině placebem očkovaných těhotných žen. Pozorováno bylo 10 případů malformací novorozenců, jejichž matky byly očkované později, tj. déle než jeden měsíc těhotenství, oproti 16 případům malformací novorozenců matek očkovaných placebem. Vrozené vady svým charakterem odpovídaly obvyklým malformacím novorozenců matek ve věku 16-26 let. Spontánní potrat byl pozorován o něco častěji po očkování minimálně jeden měsíc těhotných žen, tj. 34,2 % případů ve srovnání s 31,9 % v placebové skupině.
V rámci klinických studií bylo náhodně očkováno 870 těhotných žen vakcínou Cervarix. Spontánní nebo dobrovolný potrat byl zaznamenán v 8,9 % nebo 16,1 % případů z celkem 629 ukončených těhotenství. Pouze šest novorozenců očkovaných matek mělo vrozenou vadu.
Podíl výskytu nežádoucích účinků téměř 500 studijně očkovaných žen během laktace a kojených dětí byl srovnatelný jak mezi očkovanou, tak placebovou skupinou. Kojení neprokázalo negativní vliv na imunogenitu tohoto očkování (tj. zůstává srovnatelná s imunogenitou nekojících žen). Vakcínou Silgard lze podle doporučení výrobce očkovat ženy během kojení, zatímco vakcínu Cervarix jim lze podávat jen po individuálním posouzení prospěchu a rizika, neboť klinické údaje schází.

Doba použitelnosti vakcíny jsou tři roky, je-li vakcína správně uchovávána při teplotě od +2 °C do +8 °C. Vakcínu je třeba chránit před světlem a mrazem. Před použitím se neředí, ani nerozpouští a aplikuje se celá doporučená dávka. Je tvořena suspenzí, která se musí bezprostředně před podáním roztřepat.

Zdroj: Petráš M, Lesná IK. Manuál očkování 2010, 3.vydání, leden 2010 ©Marek Petráš, pp 377-406