OČKOVÁNÍ do ZAHRANIČÍ (Internetové Informační Středisko o Očkování)

AKTUALITA: Sledujte týdenní aktuality ze světa o možných zdravotních rizikových situacích.
PRŮVODCE OČKOVÁNÍM	STŘEDISKA OČKOVÁNÍ	CENY VAKCÍN	ZDRAVOTNÍ POJIŠŤOVNY	EXOTICKÉ INFEKCE	OČKOVÁNÍ do CIZINY	CESTOVNÍ MEDICÍNA

AKTUALITY

ODBORNÉ PUBLIKACE

PRINCIPY OČKOVÁNÍ

PRAVIDELNÉ OČKOVÁNÍ

DOPORUČENÉ OČKOVÁNÍ

OČKOVÁNÍ do CIZINY

OČKOVÁNÍ BUDOUCNOSTI

ZÁKONNÉ NORMY

PORADNA

NAPIŠTE NÁM

AKTUALITY ze SVĚTA

OČKOVÁNÍ proti břišnímu tyfu
*Určeno pro odbornou lékařskou veřejnost*
Aktualizace: 8.1.2009

OBSAH
Epidemiologie		Účinnost očkování
Klinický obraz		Kontraindikace
Očkovací látky		Upozornění
Složení očkovacích látek		Interakce
Indikace		Těhotenství a laktace
Legislativa		Nežádoucí účinky
Dávkování a způsob podání		Doba použitelnosti a skladování
Promeškaný termín očkování

Epidemiologie - ČR	ZPĚT

Břišní tyfus je infekční onemocnění, které dosahuje epidemických rozměrů především v zemích s nižším stupněm hygienické úrovně, ležících v teplém klimatu. Původcem tohoto onemocnění je bakterie Salmonella typhi, jejíž hlavním zdrojem bývají především bacilonosiči nebo nemocní lidé. K přenosu dochází snadno a rychle např. kontaminovanou vodou nebo nápoji (např. mléko) a potravinami. Podobně jako v případě virové hepatitidy typu A se jedná o nákazu, která se snadno šíří a leckdy dodržování hygienických návyků nestačí (např. používání výhradně balené vody, nápoje bez kostky ledu, dostatečně tepelně upravené potraviny, čistota rukou atd.). Proto očkování proti břišnímu tyfu se ukazuje jako jediným dostatečně účinným ochranným prostředkem před touto nákazou.
V roce 1945 bylo v České republice téměř 10.000 pacientů postiženo břišním tyfem. Zkvalitněním hygienických podmínek se situace významně zlepšila a vedla k rychlému poklesu výskytu tohoto infekčního onemocnění. V posledních letech bývá hlášeno jen několik málo případů, obvykle importované ze zemí s endemickým výskytem břišního tyfu. Břišní tyfus je onemocnění, které nadále zůstává problémem zejména Mexika a rozvojových zemí východní a jižní Asie (včetně Pakistánu a Indie), Jižní Ameriky a Afriky. Odhaduje se, že 36 až 1400 cestovatelů se nakazí břišním tyfem během 7denního pobytu v rizikových oblastech. Incidence u cestovatelů je především závislá na cílové zemi, přitom nejvyšší incidence se odhaduje v Jižní Americe se 14-19 případy na 100.000 cestovatelů a v Africe 13-21 případů na 100.000 cestovatelů. Naopak v Asii je riziko expozice břišním tyfem významně nižší, asi 5-8 případů na 100.000 cestovatelů, ale jen v Indii a Pákistánu odhad dosahuje hodnoty vyšší než 100 případů na 100.000 cestovatelů [102,103].

Celosvětový výskyt břišního tyfu

Klinický obraz	ZPĚT

Břišní tyfus je horečnaté onemocnění doprovázené bolestmi hlavy, slabostí, nechutenstvím a únavou. Právě bolesti hlavy se staly základem starého českého pojmenování této choroby - hlavnička. Jen zřídka se objeví průjem, častěji se dostaví zácpa. Inkubační doba bývá 5 až 24 dní. Pokud není zahájena včasná léčba, obvykle se během prvních dvou týdnů dostaví mrákotný stav a blouznění. Onemocnění může být doprovázeno komplikacemi jako např. krvácení do střev, vzácně i protržení střev, dále zánět pobřišnice, zánět kostní dřeně a zánět žlučníku, který se častěji vyskytuje u žen a vede k bacilonosičství. Po prodělání břišního tyfu obvykle dochází k vypadávání vlasů, které během půl roku dorostou. U dětí je průběh břišního tyfu mírnější, zatímco u starších osob toto onemocnění zpravidla doprovázejí komplikace.

Očkovací látky	ZPĚT

Název komerční vakcíny	1)	2)	3)	4)	5)	Poznámka
TYPHIM Vi	SPC	PI	Vi polysacharid	1.9.2008 (SPC+PI)	R
TYPHERIX	SPC	PI	Vi polysacharid	26.1.2005 (SPC+PI)	R
VIVOTIL			Živá perorání v enterických kapslích		X
VIVOTIF			Živá perorální v sáčcích		X
1) Souhrn údajů o přípravku (SPC)
2) Příbalová informace (PI)
3) Zkratka
4) Datum poslední reveze textu
5) X ... není již v ČR registrována, R ... vakcína registrována v ČR nebo EU; I ... individuální dovoz (v ČR není registrována); S ... specifický léčebný program (v ČR není registrována)

Složení očkovacích látek	ZPĚT

První komerční vakcíny proti břišnímu tyfu byly k dispozici již na konci 19. století. Tehdy se používaly inaktivované celobuněčné vakcíny, jejichž protektivní účinnost byla ověřována teprve v 50. letech minulého století [1]. Typ této vakcíny se používá dodnes v americké armádě a vyrábí ho někteří národní výrobci v Asii, Latinské Americe nebo Africe.

Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny
Inaktivace bakteriální suspenze Salmonella typhi se provádí buď teplem [2] nebo chemicky acetonem případně alkoholem. Acetonová inaktivace je považována za šetrnější metodu, která nepoškozuje imunogenní Vi polysacharid. Studie na zvířatech potvrdily vyšší imunogenitu takto připravené vakcíny [3,4]. Některé typy vakcíny jsou doplněny roztokem fenolu, který uchovává imunizující antigeny tyfové vakcíny.
Inaktivované celobuněčné vakcíny obsahující všechny tři imunizující antigeny, tj. somatický O antigen odpovídající bakteriálními endotoxinu (na bází lipopolysacharidu, LPS), flagelární H antigen reprezentující proteinovou strukturu bakterie a kapsulární Vi antigen (tvořený převážně obálkovým polysacharidem), odpovědný za virulenci bakterie.
Vakcína se distribuuje v injekční formě s koncentrací 10*9 usmrcených zárodků na 1 ml. Velikost vakcinační dávky je závislá na věku očkovance a primární či booster imunizaci (od 0,1 ml do 0,5 ml).

Purifikované Vi polysacharidové vakcíny
Jedním z nejvýznamnějších imunizujících antigenů je považován Vi polysacharid [5,6], který zodpovídá za virulenci bakterie Salmonella typhi. Tento polysacharid lze izolovat detergentními metodami bromidu hexadecyltrimethylamonia nebo cetrimonia [7,85] z bakteriálního pouzdra kmene Ty2 Salmonella typhi. Následně se tento polysacharid ještě čistí, suší, rozpouští v pufračních roztocích a sterilně filtruje. O-acetylové skupiny a molekulární hmotnost je kontrolována gelovou filtrací.
Velikost vakcinační dávky tvoří 25 µg kapsulárního polysacharidu v 0,5 ml roztoku.

Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a
Kmen Ty21a byl odvozen z původního divokého kmene Ty2 působením mutagenního nitrosoguaninu [8]. K očkování byla použita mutanta vykazující absenci aktivity enzymové epimerázy specifické vůči galaktóze a sníženou aktivitu (>80%) galaktokinázy a transferázy (Leloir enzymy). Navíc tento vakcinační kmen neobsahuje virulentní Vi antigen. Imunizace s touto živou vakcínou je zajištěna jen v přítomnosti reziduální galaktózy, která je hlavní složkou hladkého LPS O antigenu (tj. endotoxigenního bakteriálního antigenu). I když atenuovaný kmen vakcinační bakterie neobsahuje uvedené enzymy galaktózy, má k dispozici gen galE, který tyto enzymy kóduje, a v přítomnosti reziduální galaktózy je dokáže syntetizovat. Schází-li reziduální galaktóza, pak vakcína ztrácí svůj imunizační potenciál [9].
Původně byla vakcína formulována v želatinových kapslích. Imunizace s lyofilizovanou vakcínou (2-6 x 10*9 CFU/dávka) se doplňovala podáním dvou kapslí s hydrogenuhličitanem sodným (jako alkalický pufr bránící poškození vakcíny žaludečními kyselinami) [10-12]. Dodnes používané formulace této vakcíny jsou dvě; starší verzi tvoří entericky potažené kapsle s lepším vstřebávacím účinkem a novější sáčky s lyofilizovanou suspenzí (2-10 x 10*9 CFU/dávka), které se rozpustí ve 100 ml vody společně s alkalickým pufrem.

Indikace	ZPĚT

Parenterální inaktivovaná celobuněčná vakcína je určena k aktivní imunizaci dětí starších 6 měsíců a dospělých osob, zatímco Vi polysacharidová vakcína je určena k imunizaci osob starších 2 let. Živá perorální vakcína je indikována výhradně osobám starším 3 let (vakcína rozpuštěná ve vodě) nebo 5 let (vakcína v enterických kapslích).
Očkování se doporučuje osobám cestujícím do vysoce endemických oblastí s nízkým stupněm hygieny, které předpokládají pobyt ve volné přírodě, na venkově nebo v oblastech, kde je vzdálená lékařská pomoc. Mimo to se doporučuje toto očkování cestovatelům, kteří mají sníženou nebo žádnou tvorbu žaludeční kyseliny. Mimo jiné je vhodné i očkování osob, které žijí v blízkém kontaktu s osobami, které jsou prokazatelnými nosiči bakterie Salmonella typhi.
Očkování lze doporučit i osobám, které přicházejí často do kontaktu s bakterií Salmonella typhi: v laboratořích, ve zdravotnictví, v potravinářství apod.
Břišní tyfus nadále zůstává problémem Mexika, rozvojových zemí východní a jižní Asie (včetně Pákistánu a Indie), Jižní Ameriky a Afriky, kde se někdy očkuje i pravidelně v rámci očkovacího kalendáře.

Legislativa	ZPĚT
VYHLÁŠKA (č. 537/2006) ze dne 29. listopadu 2006 o očkování proti infekčním nemocem Vyhláška se tomuto očkován nevěnuje.

Dávkování a způsob podání	ZPĚT

Dávkování:
Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny
Parenterální celobuněčná vakcína inaktivovaná buď teplem, nebo acetonem se podává v dávce 0,50 ml osobám starším 10 let. K očkování dětí mladších 10 let se používá poloviční dávka (0,25 ml). Základní očkování se provádí podáním dvou dávek v minimálním intervalu 4 týdnů.
Posilující (booster) dávka se podává každé 3 roky, vyžaduje-li se kontinuální ochrana vůči břišnímu tyfu. Velikost booster dávky odpovídá velikosti dávce použité při základním očkování, tj. v závislosti na věku očkované osoby (děti mladší 10 let se očkují poloviční dávkou).
Vakcína se podává výhradně subkutánně (podkožně).

Purifikované Vi polysacharidové vakcíny (u nás běžně k dispozici)
Jedna dávka vakcíny bývá 0,5 ml pro dospělé osoby a pro děti starší 2 let. Primární imunizace je prováděna podáním jedné dávky vakcíny. Obvykle se doporučuje očkovat minimálně 10-14 dní před vstupem do endemické oblasti s výskytem onemocnění břišního tyfu (tj. před možnou expozicí této infekce).
Boosterující (posilující) očkování se provádí rovněž jednou dávkou a to každé 3 roky, vyžadují-li si to okolnosti. V některých zemích je registrovaná jen 2letá platnost délky ochrany po očkování s touto vakcínou.
Vakcína se podává intramuskulárně do deltoidní oblasti. Očkují-li se pacienti s hemoragickou diatézou, trombocytopenií, hemofilií nebo jiným koagulačním onemocněním, lze vakcínu podávat také subkutánně. Parenterální vakcína se nesmí aplikovat nitrožilně.

Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a
Primární imunizace u osob starších 3 - 5 let (v závislosti na formulaci vakcíny) se provádí perorálním podáním 4 dávek lyofilizované vakcíny (v kapsli nebo rozpuštěním obsahu sáčku ve vodě) ob den, tj. ve dvoudenním intervalu (v 0., 2., 4. a 6. dni). V některých zemích je registrovaná jen třídávková verze stejné vakcíny, tj. 4. dávka se již nepodává. Vakcínou distribuovanou v sáčcích, která se před použitím nejprve rozpustí ve vodě, se mohou očkovat již děti od 3 let, zatímco vakcínou v enterických kapslích děti starší 5 let.
Boosterující (posilující) imunizace se provádí každých 5 let a to podobně jako primovakcinace, tj. 4 dávkami (případně 3 dávky) ve stejném časovém schématu.
Při perorálním užití živé vakcíny se doporučuje minimálně 1 hodinu před a po požití vakcíny nejíst. Vakcínu, která se připravuje rozpuštěním ve vodě, se nedoporučuje rozpouštět v mléce nebo alkoholu ani v jiných tekutinách, neboť by mohlo dojít k inaktivaci živých lyofilizovaných bakteriálních zárodků, a tím by se vakcína znehodnotila.

Toto očkování patří jen mezi doporučené očkování a není regulováno českou legislativou. Před vstupem do zemí s endemickým výskytem břišního tyfu není toto očkování povinně vyžadováno, bývá však někdy naléhavě doporučované.

Promeškaný termín očkování	ZPĚT
Vzhledem k tomu, že se očkuje s Vi polysacharidovou vakcínou v jednodávkovém schématu, promeškání dalšího termínu očkování není aplikovatelné. Minimální změny schématu očkování s perorální živou vakcínou nemá vliv na jeho účinnost. Přesto se obecně považuje za očkování promeškané, pokud interval mezi dávkami je delší než 4 dny a tak opakované očkování je na místě a nepovažuje se za škodlivé, či zhoršující bezpečnost vakcíny.

Promeškaný termín očkování

ZPĚT

Vzhledem k tomu, že se očkuje s Vi polysacharidovou vakcínou v jednodávkovém schématu, promeškání dalšího termínu očkování není aplikovatelné.
Minimální změny schématu očkování s perorální živou vakcínou nemá vliv na jeho účinnost. Přesto se obecně považuje za očkování promeškané, pokud interval mezi dávkami je delší než 4 dny a tak opakované očkování je na místě a nepovažuje se za škodlivé, či zhoršující bezpečnost vakcíny.

Účinnost očkování	ZPĚT
A) Protektivní meze Patogeneze bakterie Salmonella typhi vede k tomu, že v ochraně vyvolané očkováním podobně jako přirozenou infekcí, hrají protektivní roli pravděpodobně sekretorické intestinální protilátky (bránící bakteriální invazi na sliznici), cirkulační protilátky (bránící před bakteriémií) a buněčná imunita (při odstraňování intracelulárních zárodků). Parenterální vakcíny indukují převážně cirkulační protilátky, které zajistí dominantní ochranný účinek tohoto očkování. Naopak živé perorální vakcíny vyvolávají sice jen mírné zvýšení hladin cirkulačních protilátek, avšak o to významněji zvýšení sekretorických IgA protilátek (sIgA) a buněčnou imunitu. Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny indukují tvorbu sérových protilátek specifických vůči flagellárním (bičíkovým) antigenům (H protein) zatímco přítomnost protilátek specifických vůči O a Vi antigenům leckdy schází [13-16]. O antigeny reprezentují bakteriální endotoxin a Vi kapsulární antigen bývá spojován s virulentním potenciálem bakterie Salmonella typhi. Typické hodnocení imunitní odpovědi po očkování s inaktivovanými vakcínami se nejprve provádělo bakteriálně aglutinační metodou (Widal test, za použití bakterie Salmonella virginia neobsahující Vi antigeny a mající odlišné O antigeny) [13] a později metodou ELISA s purifikovaným LPS antigenem [17-23]. Protilátky specifické vůči Vi kapsulárnímu antigenu se stanovovaly různými metodami jako pasivní hemaglutinací [24-26] (75,76,192), radioimunozkouškou [24-26] nebo metodou ELISA [28,29]. Sérokonverze po očkování s inaktivovanou vakcínou se ve většině studií stanovovala jako minimálně 4násobný nárůst všech protilátek nebo protilátek specifických vůči H proteinům vzhledem ke stavu před očkováním. Dosud nebyla stanovena minimální protektivní hladina protilátek specifických vůči jednotlivým bakteriálním antigenům Salmonella typhi. Zdá se, že vyšší hladiny protilátek specifických vůči H proteinům indukovaných acetonem inaktivovanými vakcínami korespondují i s dosaženou protektivní účinností stanovenou v klinických studiích [30]. Jistou výjimkou je minimální protektivní mez protilátek indukovaných čištěnou Vi polysacharidovou vakcínou, která je definována hodnotou protilátek >=1 µg/ml [31,84-91]. Typicky jako pro jiné polysacharidové antigeny i Vi polysacharidová vakcína je schopna indukovat specifické protilátky jen u osob starších 2 let, neboť polysacharidový antigen je T-independentní a tedy nedokáže stimulovat dostatečnou imunitní odpověď u dětského nevyzrálého imunitního systému. Sérové IgG protilátky se stanovují běžnými metodami jako je RIA nebo ELISA. Některé studie hodnotily sérologickou účinnost vakcíny s nejnižším možným sérokonverzním limitem 0,15 µg/ml specifických protilátek. Dosažená sérokonverze (95-100%) však ne zcela dobře koresponduje s protektivní účinností, která nedosahuje ani 80%. Významně lepší korelující výsledky mezi sérokonverzí a protektivní účinnosti se dosahují, je-li sérokonverze definována 4násobným nárůstem protilátek oproti stavu před očkováním [85,87,88]. Taková sérokonverze se pohybuje v rozmezí 63-88%. Stejné nebo podobné výsledky sérokonverze jsou dosaženy při minimálním protektivní hladině protilátek >=1µg/ml [84]. Naopak očkování se živou perorální vakcínou Ty21a indukuje především tvorbu slizničních IgA protilátek a buněčnou imunitní odpověď specifickou vůči antigenům O a H, tj. imunitní odpověď není specifická vůči Vi polysacharidovým antigenům [10,17,20,32,33]. Výsledky sledování humorální odpovědi po očkování s perorální živou vakcínou Ty21a ukázaly, že je vakcína schopna indukovat protilátkovou odpověď specifickou vůči O antigenu a to jen za předpokladu, že během vakcinační bakteriémie je k dispozici galaktóza, což vede k produkci hladkého (LPS) O antigenu [34]. Díky tomu vznikají protektivní protilátky. Výsledky porovnávající sérokonverzi při 4násobném nárůstu hladin protilátek IgG specifických vůči O antigenu a protektivní účinnost, dosaženou u 15-19letých očkovaných čilský dospívajících osob, prokázaly velmi dobrou shodu [10]. Třídávkové schéma očkování s vakcínou v enterických kapslích dosáhlo 64% sérokonverze a 4letá protektivní účinnost 67%, zatímco dvoudávkové a jednodávkové schéma očkování vedlo jen 44% sérokonverzi (47% protektivní účinnost) a 18% sérokonverzi (18% protektivní účinnost). Ukázalo se, že sklon k tvorbě slizniční imunity je závislý na stavu před imunizací [35]. Osoby s nízkými nebo žádnými slizničními protilátkami IgA dosahují významně vyšší protilátkou postvakcinační odpověď. Po perorální imunizaci vakcinační antigen aktivuje lymfocyty v Peyerových plátech a v dalších střevních lymfoidních tkáních, které pak migrují do lokálních lymfatických uzlin, kde dozrávají. Po dozrání se vrací do lamina propria ve střevu, stejně jako v jiných orgánech slizničního imunitního systému jako jsou např. slinné žlázy, respirační trakt, genitální a močový trakt nebo prsní žlázy. Vědecké bádání [36-43] potvrdilo migraci buněk ze střeva do periferní krve a schopnost těchto buněk vylučovat IgA protilátky za přítomnosti specifických antigenů pomocí metody ELISPOT [44]. Migrující buňky vylučující IgA protilátky jsou detekovatelné jen po několika málo dnech po očkování a nejvyššího vrcholu dosahují zhruba 7 dní po očkování [32,19-21,36,40,41]. B) Imunogenita (sérologie) a klinická protektivní účinnost Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny Sérologická odezva u osob očkovaných inaktivovanou vakcínou a na imunizovaných laboratorních zvířat umožnila stanovit protektivní účinnost korelovanou s množstvím protilátek. Inaktivovaná celobuněčná vakcína poskytuje vyšší protektivitu při vysokých hladinách H protilátek [30]. Obdobná korelace byla zjištěna i u imunizovaných osob, které se v 60. a 70. letech minulého století účastnily experimentální čelendžní studie hodnotící účinnost vakcíny proti břišnímu tyfu [9,45,46]. Pravděpodobně nejpřesvědčivějším důkazem toho, že protilátky specifické vůči H antigenu hrají jednu z nejpodstatnějších úloh v ochraně vůči břišnímu tyfu, byla studie provedená s acetonem inaktivovanou vakcínou připravenou z kmene Salmonella typhi zbaveného H antigenu [16]. Tato vakcína totiž v protekci selhala. Klinické studie s parenterální acetonem nebo teplem inaktivovanými celobuněčnými vakcínami [30] potvrdily sérologickou imunitní odpověď vůči O, H a Vi antigenům S.typhi u očkovaných dětí. Protilátky specifické vůči O antigenu převažovaly ve třídě IgM, zatímco z počátku převažující IgM protilátky specifické vůči H proteinům se postupně nahradily IgG protilátkami [40,47-51]. Nebylo překvapivé, že studie sledující slizniční imunitu po očkování s inaktivovanou celobuněčnou vakcínou zaznamenaly jen minimální vznik sekretorických IgA protilátek [40,52-54]. Určitá buněčná imunita po očkování s těmito vakcínami byla pozorována [55-58], tj. replikace lymfocytů nebo protilátek v závislosti na inhibici migrace mononukleárních buněk v přítomnosti rozpustných antigenů nebo průkaznost inhibice růstu Salmonella typhi v přítomnosti mononukleárních buněk. Buněčná imunita vyvolaná inaktivovanými vakcínami však nebyla považovaná za nikterak výjimečnou. Od poloviny minulého století bylo provedeno mnoho klinických studií, které sledovaly protektivní účinnost inaktivovaných celobuněčných vakcín. Studie byly randomizovaná a kontrolované. Prováděly se v různých zemích světa, převážně tam, kde se břišní tyfu vyskytuje endemicky. Jako jednoznačný průkaz břišního tyfu byly do účinnostní analýzy zahrnuty jen laboratorně potvrzené případy tohoto onemocnění. V letech 1954-1960 se v Jugoslávii klinicky hodnotily oba typy těchto celobuněčných vakcín, tj. inaktivované teplem i alkoholem [14,66] a protektivní účinnost byla hodnocena ke kontrolní skupině očkované tetanickou vakcínou. Oba typy poskytovaly statisticky významnou ochranu vůči břišnímu tyfu, přesto teplem inaktivovaná vakcína poskytla vyšší protektivní účinnost (67% po podání 2 základních dávek a 74% účinnost po podání boosteru) 1 rok po základním očkování a 5 let po základní a booster imunizaci. Výsledky laboratorních studií v 50. letech poukazovaly na lepší uchovávání Vi (virulentního) antigenu [3] při inaktivaci acetonem než teplem, což vedlo k předpokladu, že by acetonem inaktivovaná vakcína mohla dosahovat dokonce lepší protektivní účinnosti než tepelně inaktivovaná vakcína. V důsledku toho se v letech 1966-1981 vypracovaly rozsáhlé studie v Jugoslávii [67], Guyaně [15,68], Polsku [69,70] a bývalém Sovětském svazu [71], jejichž hlavním cílem bylo porovnat oba typy vakcín. Kromě toho se tyto vakcíny modifikovaly, tj. např. ve studii v Egyptě [16] byla použita k očkování vakcína připravená z neflagelárního kmene Salmonella typhi. Do studií byly převáženě zařazeny školáci (v jugoslávské a sovětské studii i osoby mladší 50 let) v celkových počtech vyšších než několik tisíc až desetitisících v závislosti na studii. Očkování oběma typy inaktivovaných celobuněčných vakcín zajistilo nejvyšší protektivní účinnost po podání 2 subkutánních dávek. O něco vyšší účinnost poskytlo očkování s acetonem inaktivovanou vakcínou (79-88%) než s teplem inaktivovanou vakcínou (51-66%) [67-69,71,]. Mimo jiné se ukázalo, že účinnost je ovlivněna i místem použitím, tj. geograficky závislá protektivní účinnost. Jednodávkové schéma očkování nezajišťuje tak vysokou ochranu jako dvoudávkové schéma [72]. Vliv modifikované acetonem inaktivované vakcíny výsledky protektivní účinnosti nezlepšily, v případě neflagelárního kmene dokonce očkování v účinnosti selhalo [16] a vakcíny adsorbované na hliníkovém nosiči poskytly srovnatelnou ochranu jako bez něj [73,79]. Kromě těchto studií se přímo zkoušela experimentální čelendž dobrovolníků očkovaných jedním z uvedených typů vakcíny [80]. Velkost infekční dávky byla dvojí 105 a 107 zárodků Salmonella typhi, kterou dobrovolníci pozřeli. Nižší "infekční" nálož prokázala zhruba shodnou protektivní účinnost u osob očkovaných jak teplem, tak acetonem inaktivované vakcíny a pohybovala se mezi 63-71%. Velmi zajímavým výsledkem účinnosti byla vyšší infekční dávka (107), vůči které byly chráněny jen osoby očkované acetonem inaktivovanou vakcínou, ale jen v minimální míře tj. 14%. Zdá se tedy, že protektivita tohoto očkování je významně závislá na velikosti infekční dávky, což může souviset i se zjištěnou protektivní účinností v závislosti na geografii očkování. Purifikované Vi polysacharidové vakcíny Sérologické studie v USA [27], Nepálu [59,87], Indonésii [85] a Keni [88] ukázaly vyšší sérokonverzi u dětí starších 2 let a dospělých osob (63-96%), než u dětí mladších 2 let, která byla krátkodobá a nízká [85]. Purifikovaný Vi polysacharid se chová jako T-independentní (T-nezávislý) antigen a podání další dodatečné dávky nevede k obnově či zesílení dosažené imunitní odpovědi [27]. Podání druhé dávky této vakcíny 27-34 měsíců po základním očkování stimuluje čtyřnásobný nárůst sérových protilátek specifických vůči Vi jen u 33-50% očkovanců. Navíc hladiny těchto protilátek se vrací na původní úroveň, jaká byla dosažena 1 měsíc po primární imunizaci. Titry protilátek progresivně klesají s časem [27] a přetrvávají maximálně po dobu 3 let [92]. Kromě toho se ukázalo, že vyšší imunogenita je dosažena u populace v neendemických oblastech (95-100%) ve srovnání s imunogenitou populace žijící v endemických oblastech (75-80%) [92-95]. Rozsáhlé klinické studie sledující protektivní účinnost polysacharidové vakcíny proti břišnímu tyfu byly provedeny v Nepálu [87] a Jižní Africe [59]. Očkování jednou dávkou prokázalo 63-77% účinnost po dobu maximálně 21 měsíců. S časem však klesá až na 55% (3 roky po očkování) [31]. Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a Studie zaměřená na optimalizaci schéma očkování s perorální živou vakcínou Ty21a [36] potvrdila indukci IgA protilátek v závislosti na počtu podaných dávek, tj. s počtem dávek rostl počet osob s detekovatelnou hladinou IgA protilátek (po 1 dávce 50% očkovanců si vytvořilo hladiny IgA protilátek, po 2 dávkách 80% a po 3 dávkách 95% osob). Navíc formulace tekuté suspenze této vakcíny dosáhla existenci specifických IgA protilátek u největšího počtu očkovaných osob (se 3 dávkami vakcíny) ve srovnání s formulací vakcíny v entericky potažených kapslích (90% osob) nebo v želatinových kapslích (70%). Dokonce podávání živé vakcíny Ty21a (se 100násobně vyšší koncentrací vakcinační bakterie) per rektum ve schématu 0., 2. a 5. den vedla k významně vyšším nárůstům sIgA protilátek specifických vůči O antigenům přítomných v jejunální tekutině, séru a slinách [60]. V několika studiích se sledovala buněčná imunita [54-56,61-63]. Zkoušky replikace lymfocytů za přítomnosti rozpustných nebo částečných antigenů [62,63], zkoušky inhibice růstu S. typhi díky mononukleárním buňkám za přítomnosti protilátek [54-56,61] prokázaly stimulaci buněčné imunitní odpovědi po očkování [64,65]. Na rozdíl od inaktivovaných vakcín živá perorální vakcína prokázala významnou stimulaci buněčné imunity. Tento typ vakcíny prokázal nejen dobrou snášenlivost ale i významnou protekci vůči experimentální čelendži [9]. Nejúspěšnějším klinickým ověřením protektivní účinnosti byla studie provedená v Egyptě (Alexandrii), kdy téměř 16.500 školáků ve věku 6-7 let bylo očkováno 3 dávkami této živé vakcíny o velikosti vakcinační dávky 109 zárodků. Všechny tři dávky lyofilizované vakcíny se před podáním rekonstituovaly a vakcína se podávala perorálně, v tekuté formě, obden [77,78]. Pro zvýšení pH se dodatečně podávala tableta hydrogenuhličitanu sodného. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené kontrolované placebem, tj. zhruba stejnému počtu dětí bylo podáváno placebo. Po dobu 3 let po očkování se ve sledované skupině objevil pouze jeden případ laboratorně potvrzeného břišního tyfu ve skupině očkovaných dětí, zatímco v kontrolní skupině celkem 22 případů (96% protektivní účinnost). Technickým nedostatkem této vakcíny byl způsob její formulace. Pod záštitou Světové zdravotnické organizace (SZO) a Pan Americké zdravotnické organizace (PAHO) se prováděly další klinické studie v Čile (Santiagu) a Indonésii [11,74-76,81,82]. Do čilských studií bylo celkem zařazeno 550.000 dětí a dospívajících ve věku 5-19 let. Průkaz onemocnění břišním tyfem byl prováděn výhradně kultivací. Klinicky se ověřovala účinnost tří formulací živé perorální vakcíny, tj. želatinové nebo enterické kapsle s lyofilizovanou vakcínou a tekuté suspenze vakcíny připravené rozpuštěním obsahu sáčku s lyofilizovanou vakcínou a alkalickým pufrem ve vodě. Výsledkem těchto studií bylo: - Protektivní účinnost vakcíny formulované v želatinových kapslích podávané ve třech dávkách zajistilo u očkovaných osob jen minimální ochranu, 19-31% po dobu 3 let. - Vakcína formulovaná v enterických kapslích byla významně účinnější než vakcína formulovaná v želatinových kapslích, 33-67% protekce po dobu až 3 let. Nejvyšší protektivní účinnost živé perorální vakcíny formulované v enterických kapslích byla dosažena po podání 4 dávek vakcíny [82]. - Výsledky této rozsáhlé studie (do které bylo zařazeno 200.000 čilských školáků) se stala základem pro registrované 4dávkové schéma očkování s touto vakcínou v USA nebo Kanadě. Bohužel uspořádání této studie bylo otevřené a tak nelze vyjádřit protektivní účinnost přímo, ale jen relativně, tj. 4dávkové schéma očkování snížilo incidenci břišního tyfu u očkovanců o téměř 60% ve srovnání s incidencí ve skupině očkovaných 3dávkovým schématem (P=0,002). - Nejúčinnější formulace této živé perorální vakcíny je tekutá forma, která dosahuje 53-93% protektivní účinnosti po dobu minimálně 3 let, jak u malých tak starších dětí. - Protektivní účinnost s časem klesá.

Účinnost očkování

ZPĚT

A) Protektivní meze
Patogeneze bakterie Salmonella typhi vede k tomu, že v ochraně vyvolané očkováním podobně jako přirozenou infekcí, hrají protektivní roli pravděpodobně sekretorické intestinální protilátky (bránící bakteriální invazi na sliznici), cirkulační protilátky (bránící před bakteriémií) a buněčná imunita (při odstraňování intracelulárních zárodků). Parenterální vakcíny indukují převážně cirkulační protilátky, které zajistí dominantní ochranný účinek tohoto očkování. Naopak živé perorální vakcíny vyvolávají sice jen mírné zvýšení hladin cirkulačních protilátek, avšak o to významněji zvýšení sekretorických IgA protilátek (sIgA) a buněčnou imunitu.
Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny indukují tvorbu sérových protilátek specifických vůči flagellárním (bičíkovým) antigenům (H protein) zatímco přítomnost protilátek specifických vůči O a Vi antigenům leckdy schází [13-16]. O antigeny reprezentují bakteriální endotoxin a Vi kapsulární antigen bývá spojován s virulentním potenciálem bakterie Salmonella typhi.
Typické hodnocení imunitní odpovědi po očkování s inaktivovanými vakcínami se nejprve provádělo bakteriálně aglutinační metodou (Widal test, za použití bakterie Salmonella virginia neobsahující Vi antigeny a mající odlišné O antigeny) [13] a později metodou ELISA s purifikovaným LPS antigenem [17-23]. Protilátky specifické vůči Vi kapsulárnímu antigenu se stanovovaly různými metodami jako pasivní hemaglutinací [24-26]
(75,76,192), radioimunozkouškou [24-26] nebo metodou ELISA [28,29].
Sérokonverze po očkování s inaktivovanou vakcínou se ve většině studií stanovovala jako minimálně 4násobný nárůst všech protilátek nebo protilátek specifických vůči H proteinům vzhledem ke stavu před očkováním. Dosud nebyla stanovena minimální protektivní hladina protilátek specifických vůči jednotlivým bakteriálním antigenům Salmonella typhi. Zdá se, že vyšší hladiny protilátek specifických vůči H proteinům indukovaných acetonem inaktivovanými vakcínami korespondují i s dosaženou protektivní účinností stanovenou v klinických studiích [30].
Jistou výjimkou je minimální protektivní mez protilátek indukovaných čištěnou Vi polysacharidovou vakcínou, která je definována hodnotou protilátek >=1 µg/ml [31,84-91]. Typicky jako pro jiné polysacharidové antigeny i Vi polysacharidová vakcína je schopna indukovat specifické protilátky jen u osob starších 2 let, neboť polysacharidový antigen je T-independentní a tedy nedokáže stimulovat dostatečnou imunitní odpověď u dětského nevyzrálého imunitního systému. Sérové IgG protilátky se stanovují běžnými metodami jako je RIA nebo ELISA. Některé studie hodnotily sérologickou účinnost vakcíny s nejnižším možným sérokonverzním limitem 0,15 µg/ml specifických protilátek. Dosažená sérokonverze (95-100%) však ne zcela dobře koresponduje s protektivní účinností, která nedosahuje ani 80%. Významně lepší korelující výsledky mezi sérokonverzí a protektivní účinnosti se dosahují, je-li sérokonverze definována 4násobným nárůstem protilátek oproti stavu před očkováním [85,87,88]. Taková sérokonverze se pohybuje v rozmezí 63-88%. Stejné nebo podobné výsledky sérokonverze jsou dosaženy při minimálním protektivní hladině protilátek >=1µg/ml [84].

Naopak očkování se živou perorální vakcínou Ty21a indukuje především tvorbu slizničních IgA protilátek a buněčnou imunitní odpověď specifickou vůči antigenům O a H, tj. imunitní odpověď není specifická vůči Vi polysacharidovým antigenům [10,17,20,32,33].
Výsledky sledování humorální odpovědi po očkování s perorální živou vakcínou Ty21a ukázaly, že je vakcína schopna indukovat protilátkovou odpověď specifickou vůči O antigenu a to jen za předpokladu, že během vakcinační bakteriémie je k dispozici galaktóza, což vede k produkci hladkého (LPS) O antigenu [34]. Díky tomu vznikají protektivní protilátky. Výsledky porovnávající sérokonverzi při 4násobném nárůstu hladin protilátek IgG specifických vůči O antigenu a protektivní účinnost, dosaženou u 15-19letých očkovaných čilský dospívajících osob, prokázaly velmi dobrou shodu [10]. Třídávkové schéma očkování s vakcínou v enterických kapslích dosáhlo 64% sérokonverze a 4letá protektivní účinnost 67%, zatímco dvoudávkové a jednodávkové schéma očkování vedlo jen 44% sérokonverzi (47% protektivní účinnost) a 18% sérokonverzi (18% protektivní účinnost).
Ukázalo se, že sklon k tvorbě slizniční imunity je závislý na stavu před imunizací [35]. Osoby s nízkými nebo žádnými slizničními protilátkami IgA dosahují významně vyšší protilátkou postvakcinační odpověď.
Po perorální imunizaci vakcinační antigen aktivuje lymfocyty v Peyerových plátech a v dalších střevních lymfoidních tkáních, které pak migrují do lokálních lymfatických uzlin, kde dozrávají. Po dozrání se vrací do lamina propria ve střevu, stejně jako v jiných orgánech slizničního imunitního systému jako jsou např. slinné žlázy, respirační trakt, genitální a močový trakt nebo prsní žlázy. Vědecké bádání [36-43] potvrdilo migraci buněk ze střeva do periferní krve a schopnost těchto buněk vylučovat IgA protilátky za přítomnosti specifických antigenů pomocí metody ELISPOT [44]. Migrující buňky vylučující IgA protilátky jsou detekovatelné jen po několika málo dnech po očkování a nejvyššího vrcholu dosahují zhruba 7 dní po očkování [32,19-21,36,40,41].

B) Imunogenita (sérologie) a klinická protektivní účinnost
Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny
Sérologická odezva u osob očkovaných inaktivovanou vakcínou a na imunizovaných laboratorních zvířat umožnila stanovit protektivní účinnost korelovanou s množstvím protilátek. Inaktivovaná celobuněčná vakcína poskytuje vyšší protektivitu při vysokých hladinách H protilátek [30]. Obdobná korelace byla zjištěna i u imunizovaných osob, které se v 60. a 70. letech minulého století účastnily experimentální čelendžní studie hodnotící účinnost vakcíny proti břišnímu tyfu [9,45,46].
Pravděpodobně nejpřesvědčivějším důkazem toho, že protilátky specifické vůči H antigenu hrají jednu z nejpodstatnějších úloh v ochraně vůči břišnímu tyfu, byla studie provedená s acetonem inaktivovanou vakcínou připravenou z kmene Salmonella typhi zbaveného H antigenu [16]. Tato vakcína totiž v protekci selhala.
Klinické studie s parenterální acetonem nebo teplem inaktivovanými celobuněčnými vakcínami [30] potvrdily sérologickou imunitní odpověď vůči O, H a Vi antigenům S.typhi u očkovaných dětí.
Protilátky specifické vůči O antigenu převažovaly ve třídě IgM, zatímco z počátku převažující IgM protilátky specifické vůči H proteinům se postupně nahradily IgG protilátkami [40,47-51].
Nebylo překvapivé, že studie sledující slizniční imunitu po očkování s inaktivovanou celobuněčnou vakcínou zaznamenaly jen minimální vznik sekretorických IgA protilátek [40,52-54]. Určitá buněčná imunita po očkování s těmito vakcínami byla pozorována [55-58], tj. replikace lymfocytů nebo protilátek v závislosti na inhibici migrace mononukleárních buněk v přítomnosti rozpustných antigenů nebo průkaznost inhibice růstu Salmonella typhi v přítomnosti mononukleárních buněk. Buněčná imunita vyvolaná inaktivovanými vakcínami však nebyla považovaná za nikterak výjimečnou.

Od poloviny minulého století bylo provedeno mnoho klinických studií, které sledovaly protektivní účinnost inaktivovaných celobuněčných vakcín. Studie byly randomizovaná a kontrolované. Prováděly se v různých zemích světa, převážně tam, kde se břišní tyfu vyskytuje endemicky. Jako jednoznačný průkaz břišního tyfu byly do účinnostní analýzy zahrnuty jen laboratorně potvrzené případy tohoto onemocnění.
V letech 1954-1960 se v Jugoslávii klinicky hodnotily oba typy těchto celobuněčných vakcín, tj. inaktivované teplem i alkoholem [14,66] a protektivní účinnost byla hodnocena ke kontrolní skupině očkované tetanickou vakcínou. Oba typy poskytovaly statisticky významnou ochranu vůči břišnímu tyfu, přesto teplem inaktivovaná vakcína poskytla vyšší protektivní účinnost (67% po podání 2 základních dávek a 74% účinnost po podání boosteru) 1 rok po základním očkování a 5 let po základní a booster imunizaci.

Výsledky laboratorních studií v 50. letech poukazovaly na lepší uchovávání Vi (virulentního) antigenu [3] při inaktivaci acetonem než teplem, což vedlo k předpokladu, že by acetonem inaktivovaná vakcína mohla dosahovat dokonce lepší protektivní účinnosti než tepelně inaktivovaná vakcína. V důsledku toho se v letech 1966-1981 vypracovaly rozsáhlé studie v Jugoslávii [67], Guyaně [15,68], Polsku [69,70] a bývalém Sovětském svazu [71], jejichž hlavním cílem bylo porovnat oba typy vakcín. Kromě toho se tyto vakcíny modifikovaly, tj. např. ve studii v Egyptě [16] byla použita k očkování vakcína připravená z neflagelárního kmene Salmonella typhi. Do studií byly převáženě zařazeny školáci (v jugoslávské a sovětské studii i osoby mladší 50 let) v celkových počtech vyšších než několik tisíc až desetitisících v závislosti na studii.
Očkování oběma typy inaktivovaných celobuněčných vakcín zajistilo nejvyšší protektivní účinnost po podání 2 subkutánních dávek. O něco vyšší účinnost poskytlo očkování s acetonem inaktivovanou vakcínou (79-88%) než s teplem inaktivovanou vakcínou (51-66%) [67-69,71,]. Mimo jiné se ukázalo, že účinnost je ovlivněna i místem použitím, tj. geograficky závislá protektivní účinnost. Jednodávkové schéma očkování nezajišťuje tak vysokou ochranu jako dvoudávkové schéma [72]. Vliv modifikované acetonem inaktivované vakcíny výsledky protektivní účinnosti nezlepšily, v případě neflagelárního kmene dokonce očkování v účinnosti selhalo [16] a vakcíny adsorbované na hliníkovém nosiči poskytly srovnatelnou ochranu jako bez něj [73,79].
Kromě těchto studií se přímo zkoušela experimentální čelendž dobrovolníků očkovaných jedním z uvedených typů vakcíny [80]. Velkost infekční dávky byla dvojí 10*5 a 10*7 zárodků Salmonella typhi, kterou dobrovolníci pozřeli. Nižší "infekční" nálož prokázala zhruba shodnou protektivní účinnost u osob očkovaných jak teplem, tak acetonem inaktivované vakcíny a pohybovala se mezi 63-71%. Velmi zajímavým výsledkem účinnosti byla vyšší infekční dávka (10*7), vůči které byly chráněny jen osoby očkované acetonem inaktivovanou vakcínou, ale jen v minimální míře tj. 14%. Zdá se tedy, že protektivita tohoto očkování je významně závislá na velikosti infekční dávky, což může souviset i se zjištěnou protektivní účinností v závislosti na geografii očkování.

Purifikované Vi polysacharidové vakcíny
Sérologické studie v USA [27], Nepálu [59,87], Indonésii [85] a Keni [88] ukázaly vyšší sérokonverzi u dětí starších 2 let a dospělých osob (63-96%), než u dětí mladších 2 let, která byla krátkodobá a nízká [85]. Purifikovaný Vi polysacharid se chová jako T-independentní (T-nezávislý) antigen a podání další dodatečné dávky nevede k obnově či zesílení dosažené imunitní odpovědi [27]. Podání druhé dávky této vakcíny 27-34 měsíců po základním očkování stimuluje čtyřnásobný nárůst sérových protilátek specifických vůči Vi jen u 33-50% očkovanců. Navíc hladiny těchto protilátek se vrací na původní úroveň, jaká byla dosažena 1 měsíc po primární imunizaci. Titry protilátek progresivně klesají s časem [27] a přetrvávají maximálně po dobu 3 let [92]. Kromě toho se ukázalo, že vyšší imunogenita je dosažena u populace v neendemických oblastech (95-100%) ve srovnání s imunogenitou populace žijící v endemických oblastech (75-80%) [92-95].

Rozsáhlé klinické studie sledující protektivní účinnost polysacharidové vakcíny proti břišnímu tyfu byly provedeny v Nepálu [87] a Jižní Africe [59]. Očkování jednou dávkou prokázalo 63-77% účinnost po dobu maximálně 21 měsíců. S časem však klesá až na 55% (3 roky po očkování) [31].

Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a
Studie zaměřená na optimalizaci schéma očkování s perorální živou vakcínou Ty21a [36] potvrdila indukci IgA protilátek v závislosti na počtu podaných dávek, tj. s počtem dávek rostl počet osob s detekovatelnou hladinou IgA protilátek (po 1 dávce 50% očkovanců si vytvořilo hladiny IgA protilátek, po 2 dávkách 80% a po 3 dávkách 95% osob). Navíc formulace tekuté suspenze této vakcíny dosáhla existenci specifických IgA protilátek u největšího počtu očkovaných osob (se 3 dávkami vakcíny) ve srovnání s formulací vakcíny v entericky potažených kapslích (90% osob) nebo v želatinových kapslích (70%).
Dokonce podávání živé vakcíny Ty21a (se 100násobně vyšší koncentrací vakcinační bakterie) per rektum ve schématu 0., 2. a 5. den vedla k významně vyšším nárůstům sIgA protilátek specifických vůči O antigenům přítomných v jejunální tekutině, séru a slinách [60].
V několika studiích se sledovala buněčná imunita [54-56,61-63]. Zkoušky replikace lymfocytů za přítomnosti rozpustných nebo částečných antigenů [62,63], zkoušky inhibice růstu S. typhi díky mononukleárním buňkám za přítomnosti protilátek [54-56,61] prokázaly stimulaci buněčné imunitní odpovědi po očkování [64,65]. Na rozdíl od inaktivovaných vakcín živá perorální vakcína prokázala významnou stimulaci buněčné imunity.

Tento typ vakcíny prokázal nejen dobrou snášenlivost ale i významnou protekci vůči experimentální čelendži [9]. Nejúspěšnějším klinickým ověřením protektivní účinnosti byla studie provedená v Egyptě (Alexandrii), kdy téměř 16.500 školáků ve věku 6-7 let bylo očkováno 3 dávkami této živé vakcíny o velikosti vakcinační dávky 10*9 zárodků. Všechny tři dávky lyofilizované vakcíny se před podáním rekonstituovaly a vakcína se podávala perorálně, v tekuté formě, obden [77,78]. Pro zvýšení pH se dodatečně podávala tableta hydrogenuhličitanu sodného. Uspořádání studie bylo dvojitě zaslepené kontrolované placebem, tj. zhruba stejnému počtu dětí bylo podáváno placebo. Po dobu 3 let po očkování se ve sledované skupině objevil pouze jeden případ laboratorně potvrzeného břišního tyfu ve skupině očkovaných dětí, zatímco v kontrolní skupině celkem 22 případů (96% protektivní účinnost). Technickým nedostatkem této vakcíny byl způsob její formulace.
Pod záštitou Světové zdravotnické organizace (SZO) a Pan Americké zdravotnické organizace (PAHO) se prováděly další klinické studie v Čile (Santiagu) a Indonésii [11,74-76,81,82]. Do čilských studií bylo celkem zařazeno 550.000 dětí a dospívajících ve věku 5-19 let. Průkaz onemocnění břišním tyfem byl prováděn výhradně kultivací. Klinicky se ověřovala účinnost tří formulací živé perorální vakcíny, tj. želatinové nebo enterické kapsle s lyofilizovanou vakcínou a tekuté suspenze vakcíny připravené rozpuštěním obsahu sáčku s lyofilizovanou vakcínou a alkalickým pufrem ve vodě. Výsledkem těchto studií bylo:
- Protektivní účinnost vakcíny formulované v želatinových kapslích podávané ve třech dávkách zajistilo u očkovaných osob jen minimální ochranu, 19-31% po dobu 3 let.
- Vakcína formulovaná v enterických kapslích byla významně účinnější než vakcína formulovaná v želatinových kapslích, 33-67% protekce po dobu až 3 let. Nejvyšší protektivní účinnost živé perorální vakcíny formulované v enterických kapslích byla dosažena po podání 4 dávek vakcíny [82].
- Výsledky této rozsáhlé studie (do které bylo zařazeno 200.000 čilských školáků) se stala základem pro registrované 4dávkové schéma očkování s touto vakcínou v USA nebo Kanadě. Bohužel uspořádání této studie bylo otevřené a tak nelze vyjádřit protektivní účinnost přímo, ale jen relativně, tj. 4dávkové schéma očkování snížilo incidenci břišního tyfu u očkovanců o téměř 60% ve srovnání s incidencí ve skupině očkovaných 3dávkovým schématem (P=0,002).
- Nejúčinnější formulace této živé perorální vakcíny je tekutá forma, která dosahuje 53-93% protektivní účinnosti po dobu minimálně 3 let, jak u malých tak starších dětí.
- Protektivní účinnost s časem klesá.

Přehled protektivní účinnosti dosažené různým typem vakcíny s odlišným schématem očkování na souborech několika tisíců až desetitisíců očkovaných osob
Typ vakcíny	Specifikace	Očkování	Délka doby sledování	Protektivní účinnost	Odkaz	Místo
Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny	Teplem inaktivovaná	2 základní dávky	<7 let	39-68%	[14,66-68, 71,72]	Bývalý Sovětský svaz, Jugoslávie, Guyana, Tonga
	Teplem inaktivovaná	2 + 1 booster	5 let	74%	[14,66]	Jugoslávie
	Alkoholem inaktivovaná	2 základní dávky	1 rok	27%	[14,66]	Jugoslávie
	Alkoholem inaktivovaná	2 + 1 booster	5 let	50%	[14,66]	Jugoslávie
	Acetonem inaktivovaná	1 základní dávka	<5 (7) let	34-53% (0%)	[72,73]	Tonga, Sovětský svaz
	Acetonem inaktivovaná	2 základní dávky	<7 let	79-89%	[67-69]	Polsko, Guyana, Jugoslávie
Purifikované Vi polysacharidové vakcíny	25 µg/dávka	1 základní dávka	<3 roky	55-77%	[31, 59,87,96]	Nepál, Jižní Afrika
Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a	Želatinové kapsle	3 základní dávky	3 roky	19-31%	[11]	Čile
	Enterické kapsle	1 základní dávka	<2 roky	25-35%	[74]	Čile
		2 základní dávky	<2 roky	52-71%	[74]	Čile
		3 základní dávky	3 roky	33-67%	[11,75,76]	Čile, Indonésie, Čile
	Tekutá suspenze	3 základní dávky	3 roky	53-96%	[75-78]	Indonésie, Čile, Egypt

C) Perzistence
Parenterální inaktivované celobuněčné vakcíny
Nejdéle byla sledována protektivní účinnost 2dávkového očkování s inaktivovanou vakcínou po dobu 7 let v Guyaně a Tonga. 7letá studie v Guyaně [68] ukázala dlouhodobé přetrvávání relativně vysoké protektivní účinnosti acetonem inaktivované vakcíny (88% účinnost) a o něco nižší účinnosti teplem inaktivované vakcíny (65%). 5leté sledování účinnosti očkování v Tongu [72] tyto výsledky již nepotvrdily a dokonce nižší účinnost byla zjištěna u acetonem inaktivované vakcíny. Po 5 letech dosahovala jen 34% a po 7 letech dokonce žádnou, zatímco teplem inaktivovaná vakcína byla po 5 letech účinná ještě v 56% a po 7 letech jen v 39%.
Vzhledem k tomu, že relativně vysokých účinností bylo dosaženo do 2,5-3 let po očkování s tímto typem vakcíny [67,69,71], doporučuje se provádět posilující (booster) očkování každé 3 roky.

Purifikované Vi polysacharidové vakcíny
Protektivní účinnost Vi polysacharidové vakcíny s časem klesá a relativně nejvýznamnější účinnost přetrvává po dobu 2 let, ve třetím roce klesá již na 55% [31]. Doporučení zůstává opakovat očkování s touto vakcínou každé 2-3 roky a to i přesto, že hladiny protilátek mohou perzistovat i déle než 3 roky [92].

Živé oslabené perorální vakcíny Ty21a
Očkování s touto vakcínou zajišťuje pravděpodobně nejvyšší protekci vůči břišnímu tyfu, která přetrvává po dobu několika let. Ve studii prováděné v Egyptě (Alexandrii), prokázalo třídávkové schéma tekuté vakcíny vysokou relativně dlouhodobou ochranu (96% po dobu 3 let). Třídávkové schéma vakcíny v enterických kapslích podávané ob den vyvolalo 67% ochranu po dobu 3 let [11] a 62% po dobu 7 let. Třídávkové schéma vakcíny Ty21a v tekuté suspenzní formě poskytuje 78% protekci po dobu 3 let [76], která však v dalších letech dramaticky klesá, tj. 7% protekce během 4. a 5. roku po očkování.

Perzistence protekce vyvolané jakýmkoli typem vakcíny se shoduje s přetrváváním imunity vytvořené po prožití břišního tyfu. V jedné práci [83] byly popsány případy reinfekce u vojáků během několika měsíců. Zdá se tedy, že protektivní účinnost i její perzistence závisí na velikosti infekční dávky.

Kontraindikace	ZPĚT

- Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně do 2 týdnů po úplném vyléčení.
- Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro očkování proti břišnímu tyfu.
- Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací, pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny příčiny této komplikace.
- Očkování perorální živou vakcínou je kontraindikováno u HIV pozitivních osob, pacientů s AIDs nebo s jiným imunodeficitním onemocněním (s omezenou funkcí fagocytózy, s chronickým granulomatózním onemocněním, s poruchou leukocytové adheze a deficiencí myeloperoxidázy), pacientů po transplantaci a u pacientů s akutním zvracením nebo průjmem, s akutním gastrointestinálním onemocněním nebo zánětem střev [97].
- Očkování živou perorální vakcínou je kontraindikováno dětem mladším 3 let.

Upozornění	ZPĚT

Očkování proti břišnímu tyfu nechrání očkovanou osobu vůči jiným salmonelovým infekcím, např. proti infekcím vyvolaným Salmonella paratyphi A nebo B.
Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku; je tedy vždy nutné postupovat tak, aby tato možnost byla včas eliminována. Z tohoto důvodu by měla být očkovaná osoba pod dohledem lékaře 30 minut po aplikaci vakcíny.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkované osoby. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkované osoby neumožní provést imunizaci.
Imunitní odpověď po parenterálním očkování může být snížena u osob s HIV pozitivitou nebo u imunodeficitních osob. U těchto pacientů se obvykle doporučuje provést sérologické vyšetření získané imunity a případně posílit jejich imunitu podáním další vakcinační dávky. Tyto pacienty se nedoporučuje očkovat živou perorální vakcínou, neboť existuje teoretické riziko snížené imunitní dopovědi a diseminace vakcinační bakterie.
Očkování s parenterální subjednotkovou Vi vakcínou není doporučováno dětem mladším 2 let, a to z důvodu obecně jejich nedostatečné imunitní odpovědi. To ovšem nevylučuje případnou individuální i krátkodobou ochranu vyvolanou po očkování dětí mladších 2 let.
Vakcíny proti břišnímu tyfu se nesmí v žádném případě podávat intravenózně a intravaskulárně.
Perorální živá vakcína se doporučuje těm osobám, které nemohou být očkováni parenterální subjednotkovou vakcínou a naopak.
Osoby se sníženou tvorbou žaludeční kyseliny (např. v důsledku achlorhydrie, užíváním některých léčiv apod.) se doporučuje parenterální nebo perorální očkování proti břišnímu tyfu před cestou do zemí s endemickým výskytem.

Interakce	ZPĚT

I když vakcína proti břišnímu tyfu může být za podmínek povolených místními předpisy podávána souběžně s některými očkovacími látkami, běžně se simultánní očkování nedoporučuje, neboť se může snížit účinnost všech souběžně prováděných očkování a navíc se může zvýšit četnost nežádoucích účinků.
Živá perorální vakcína proti břišnímu tyfu se nedoporučuje podávat souběžně s antibiotiky nebo chemoterapeutiky. Její aplikace by měla být odložena minimálně 24 hodin po ukončení léčby. Vzhledem k tomu, že mefloquin nebo chloroquin (antimalarikum) může snížit účinnost očkování živou perorální vakcínou, doporučuje se podávat vakcínu minimálně 24 hodin (nebo 3 dny) po ukončení profylaxe mefloquinem nebo chloroquinem [98-100]. Interference antimalarické profylaxe s perorálně podávanou živou vakcínou nebyla zjištěna [101].
I když nebyl zjištěn významný pokles účinnosti očkování živou perorální vakcínou při souběžném podávání imunoglobulínů, je vhodnější očkování oddálit.
Případná antimalarická profylaxe by neměla být zahájena dříve než 7 dní po očkování proti břišnímu tyfu živou perorální vakcínou.
Je-li parenterální Vi polysacharidová vakcína používána simultánně (současně) s jinou vakcínou, podává se do jiného místa vpichu jinou injekční stříkačkou a jehlou. Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce. Výjimkou je vakcína Typhim Vi, kterou lze smíchat s vakcínou Stamaril (respektive ji použít k rekonstituci lyofilizované vakcíny Stamaril).
U osob léčených kortikosteroidy nebo imunosupresivními látkami, může být imunitní odpověď snížena nebo pochybná. Z tohoto důvodu se vakcinace u těchto osob může odložit minimálně 1 měsíc po ukončení léčby imunosupresivními látkami nebo se u nich provádí případné sérologické ověření humorální odpovědi po imunizaci a podle hladin specifických protilátek se případně očkování doplní o další vakcinační dávku.

Těhotenství a laktace	ZPĚT

Přestože vliv očkování proti břišnímu tyfu na vývoj plodu není znám, provádí se toto očkování v době těhotenství jen tehdy, je-li riziko možné nákazy větší než riziko očkování. Preferuje se očkování s parenterální Vi subjednotkovou vakcínou proti břišnímu tyfu. Kojení není považováno za kontraindikaci očkování proti břišnímu tyfu, přesto výrobci vakcín doporučují provádět očkování během kojení jen po individuálním zvážení jeho prospěchu a rizika.

Nežádoucí účinky	ZPĚT

Inaktivované celobuněčné vakcíny vyvolávají velmi často jako nežádoucí účinek horečku, bolest hlavy a lokální reakce, tj. bolest, zarudnutí nebo otok v místě vpichu. Dokonce někdy vedou očkovance (až 23% osob) k absenci v práci nebo ve škole. Závažnější nežádoucí účinky po očkování s touto vakcínou byly jen ojedinělé, jako hypotenze, bolest na hrudi nebo anafylaktický šok. Tento typ vakcín se dnes používá jen v omezené míře.

Typ reakce / Systém	ČETNOST	POPIS
Vi polysacharidová vakcína
Lokální reakce	Časté až velmi časté: >=1% až >10%	Bolest, otok, zarudnutí a zatvrdlina v místě vpichu
Celkové reakce	Časté: >= 1% a < 10%	Horečka, bolest hlavy, nevolnost, bolest břicha, bolest svalů nebo kloubů, nucení na zvracení, bolest celého těla
Alergická reakce	Časté: >= 1% a < 10%	Svědění
	Vzácné: >= 0,01% a < 0,1%	Kopřivka, vyrážka
	Velmi vzácné: < 0,01%	Anafylaxe, alergické reakce
Perorální živá vakcína Ty21a
Celkové reakce	Časté: >= 1% a < 10%	Bolest břicha, nausea, nevolnost, bolest hlavy, horečka, průjem, zvracení
	Neobvyklé (Méně časté): >= 0,1% a < 1%	Astenie, malátnost, únava, chlad, svalový třes
	Velmi vzácné: < 0,01%	Artralgie a myalgie
Neurologické reakce	Neobvyklé (Méně časté): >= 0,1% a < 1%	Parestezie, závrať
Alergická reakce	Velmi vzácné: < 0,01%	Exantém, vyrážka a urtikárie, anafylaxe, alergické reakce

Doba použitelnosti a skladování	ZPĚT

Vi polysacharidové vakcíny proti břišnímu tyfu mají obvykle dobu použitelnosti 24-36 měsíců (podle uvedení výrobce vakcíny), jsou-li skladovány v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2°C do +8°C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Vakcínu je nutné chránit před světlem.
Parenterální vakcína by měla být před aplikací důkladně protřepána a opticky zkontrolována na přítomnost cizorodých částic. V případě, že vzhled nevyhovuje, je třeba vakcínu vyřadit a nepoužívat. Vakcína musí být spotřebována do 8 hodin po jejím vybalení z vnitřního obalu. Nespotřebovanou vakcínu nelze dále skladovat či aplikovat a je třeba ji vyřadit. Před aplikací se vakcína nechá temperovat po dobu několika minut při pokojové teplotě.
Živá perorální vakcína v kapslích není při pokojové teplotě stabilní, proto se skladuje v temnu při teplotě 2-8°C. Maximální dobu uchovávání při pokojové teplotě je podle výrobce 12 hodin. Kapsle nesmí zmrznout.

Literatura
1. Groschel DHM, Hornick RB. Who introduced typhoid vaccination: Almoth Wright or Richard Pfeiffer? Rev Infect Dis 3:1251- 1254, 1981.
2. Pfeiffer R, Kolle W. Experimentelle Untersuchungen zur Frage de Schutzimpfung des Menschen gegen Typhus abdominalis [Experimental investigations on the question of human immunization against Typhus abdominalis]. Deutsche medizinische Wochenschrift. 1896;22:735-737.
3. Landy M. Enhancement of the immunogenicity of typhoid vaccine by retention of the Vi antigen. Am J Hyg 58:148-164, 1953.
4. Walter Reed Army Institute of Research, International Laboratory for Biological Standards SS. Physical and chemical studies on two dried inactivated typhoid vaccines (vaccine K and L). Bull World Health Organ 30:647-652, 1964.
5. Wong KH, Feeley JC, Northrup RS, et al. Vi antigen from Salmonella typhosa and immunity against typhoid fever: I. Isolation and immunologic properties in animals. Infect Immun 9:348-353, 1974.
6. Robbins J, Robbins J. Reexamination of the protective role of the capsular polysaccharide Vi antigen of Salmonella typhi. J Infect Dis 150:436-449, 1984.
7. Gotschlich EC, Liu TY, Artenstein MS. Human immunity to the meningococcus: III. Preparation and immunochemical properties of the group A, group B and group C meningococcal polysaccharides. Exp Med 129:1349-1365, 1969.
8. Germanier R, Furer E. Isolation and characterization of gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi: A candidate strain for a live oral typhoid vaccine. J Infect Dis 141:553-558, 1975.
9. Gilman R, Hornick R, Woodward W, et al. Immunity in typhoid fever: Evaluation of Ty21a-An epimeraseless mutant of S. typhi as a live oral vaccine. J Infect Dis 136:717-723, 1977.
10. Levine MM, Ferreccio C, Black RE, et al. Progress in vaccines against typhoid fever. Rev Infect Dis ll(suppl 3):S552-S567, 1989.
11. Levine MM, Ferreccio C, Black RE, et al. Large-scale field trial of Ty21a live oral typhoid vaccine in enteric-coated capsule formulation. Lancet 1:1049-1052, 1987.
12. Hirschel B, Wuthrich R, Somain B, et al. Inefficacy of the commercial live oral Ty21a vaccine in the prevention of typhoid fever. Eur J Clin Microbiol 4:295-298, 1985.
13. Benenson AS. Serological responses of man to typhoid vaccines. Bull World Health Organ 30:653-662, 1964.
14. Yugoslav Typhoid Commission. Field and laboratory studies with typhoid vaccines. Bull World Health Organ 16:897-910, 1957.
15. Ashcroft MT, Morrison-Ritchie J, Nicholson CC. Controlled field trial in British Guyana schoolchildren of heat-killed-phenolized and acetone-killed lyophilized typhoid vaccines. Am J Hyg 79:196-206, 1964.
16. Wahdan MH, Sippel JE, Mikhail EA. Controlled field trial of a typhoid vaccine prepared with non-motile mutant of Salmonella typhi Ty2. Bull World Health Organ 52:69-73, 1975.
17. Hone DM, Tacket C, Harris A, et al. Evaluation in volunteers of a candidate live oral attenuated S,. typhi vector vaccine. J Clin Invest 90:1-9, 1992.
18. Levine MM, Herrington D, Murphy JR, et al. Safety, infectivity, immunogenicity and in vivo stability of two attenuated auxotrophic mutant strains of Salmandla typhi, 541Ty and 543Ty, as live oral vaccines in man. J Clin Invest 79:888-902, 1987.
19. Tacket CO, Hone DM, Losonsky GA, et al. Clinical acceptability and immunogenicity of CVD 908 Salmonella typhi vaccine strain. Vaccine 10:443-446, 1992.
20. Tacket CO, Sztein MB, Losonsky GA, et al. Safety and immune response in humans of live oral Salmonella typhi vaccine strains deleted in htrA and aroC, aroD. Infect Immun 65:452-456, 1997.
21. Tacket CO, Kelly SM, Schodel F, et al. Safety and immunogenicity in humans of an attenuated Salmonella typhi vaccine vector strain expressing plasmid-encoded hepatitis B antigens stabilized by the ASD balanced lethal system. Infect Immun 65:3381-3385, 1997.
22. Hohmann EL, Oletta CA, Killeen KP, et al. phoP/phoQ-ddeted Salmonella typhi (Ty800) is a safe and immunogenic single-dose typhoid fever vaccine in volunteers. J Infect Dis 173:1408-1414, 1996.
23. Ambrosch F, Hirschhl A, Kremsher P, et al. Investigations on the humoral immune response to oral live typhoid vaccination with strain Ty21a. Munchen Med Wochenschr 127:775-778, 1985.
24. Lanata CF, Levine MM, Ristori C, et al. Vi serology in detection of chronic Salmonella typhi carriers in an endemic area. Lancet 2:441-443, 1983.
25. Nolan CM, Feeley JC, White PCJ, et al. Evaluation of a new assay for Vi antibody in chronic carriers of Salmonella typhi. J Clin Microbiol 12:22-26, 1980.
26. Olitzki A. Causing Organisms and Host's Reactions. In Enteric Fevers. Basel, S Karger, 1972, pp 430-486.
27. Keitel WA, Bond NL, Zahradnik JM, et al. Clinical and serological responses following primary and booster immunization with Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. Vaccine 12:195-199, 1994.
28. Losonsky GA, Ferreccio C, Kotloff KL, et al. Development and evaluation of an enzyme-linked immunosorbent assay for serum Vi antibodies for detection of chronic Salmonella typhi carriers. J Clin Microbiol 25:2266-2269, 1987.
29. Gupta AK, Rao KM. Simultaneous detection of Salmonella typhi Vi antigen and antibody in serum by counter-immunoelectropho-resis for an early and rapid diagnosis of typhoid fever. J Immunol Methods 30:349-353, 1979.
30. Ashcroft MT, Morrison-Ritchie J, Nicholson CC, et al. Antibody responses to vaccination of British Guiana school children with heat-killed-phenolized and acetone-killed lyophilized vaccines. Am J Hyg 80:221-228, 1964.
31. Klugman KP, Koornhof HJ, Robbins JB, et al. Immunogenicity, efficacy and serological correlate of protection of Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccine three years after immunization. Vaccine 14:435-438, 1996.
32. Tacket CO, Hone DM, Curtiss RI, et al. Comparison of the safety and immunogenicity of aroC, aroD and cya, crp Salmonella typhi strains in adult volunteers. Infect Immun 60:536-541, 1992.
33. Driesens RJ. Effect of glass on pH-dependent stability of typhoid vaccine. J Clin Microbiol 2:85-88, 1975.
34. Edsall G, Carlson MC, Formal SB, et al. Laboratory tests of typhoid vaccines within a controlled field study. Bull World Health Organ 20:1017-1032, 1959.
35. Forrest BD. Impairment of immunogenicity of Salmonella typhi Ty21a due to preexisting cross-reacting intestinal antibodies. J Infect Dis 166:210-212, 1992.
36. Kantele A. Antibody-secreting cells in the evaluation of the immunogenicity of an oral vaccine. Vaccine 8:321-326, 1990.
37. Kantele A. Immune response to prolonged intestinal exposure to antigen. Scand J Immunol 33:225-229, 1991.
38. Kantele A, Makela PH. Different profiles of the human immune response to primary and secondary immunization with an oral Salmonella typhi Ty2 la vaccine. Vaccine 9:423-427, 1991.
39. Kantele A, Arvilommi H, Jokinen I. Specific immunoglobulin-secreting human blood cells after peroral vaccination against Salmonella typhi. J Infect Dis 153:1126-1131, 1986.
40. Kantele A, Arvilommi H, Kantele JM, et al. Comparison of the human immune response to live oral, killed oral or killed parenteral Salmonella typhi Ty21a vaccines. Microb Pathog 10:117-126, 1991.
41. Kantele A, Kantele JM, Arvilommi H, et al. Active immunity is seen as a reduction in the cell response to oral live vaccine. Vaccine 9:428-431, 1991.
42. Kantele A, Kantele JM, Savilahti E, et al. Homing potentials of circulating lymphocytes in humans depend on the site of activation: Oral, but not parenteral, typhoid vaccination induces circulating antibody-secreting cells that all bear homing receptors directing them to the gut. J Immunol 158:574-579, 1997.
43. Forrest BD. Identification of an intestinal immune response using peripheral blood lymphocytes. Lancet 1:81-83, 1988.
44. Czerkinsky CC, Prince SJ, Michalek SM, et al. IgA antibody-producing cells in peripheral blood after ingestion of antigen: Evidence for a common mucosal immune system in humans. Proc Natl Acad Sci USA 84:2449-2553, 1987.
45. Levine MM, DuPont LH, Hornick RE, et al. Attenuated streptomycin-dependent Salmonella typhi oral vaccine: Potential deleterious effects of lyophilization. J Infect Dis 133:424-429, 1976.
46. Woodward WE. Volunteer studies of typhoid fever and vaccines. Trans R Soc Trop Med Hyg 74:553-556, 1980.
47. Altemeir WA, Bellanti JA, Buescher EL. The IgM response of children to Salmonella typhosa vaccine.- II. Comparison of amounts of IgM specific for the somatic, flagellar and Vi antigens. J Immunol 103:924-930, 1969.
48. Chernokhvostova E, Luxemburg KI, Starshinova V, et al. Study on the production of IgG, IgA, and IgM antibodies to somatic antigens of Salmonella typhi in humans. Clin Exp Immunol 4:407-421, 1969.
49. Kumar R, Malaviga AN, Murthy RGS, et al. Immunological study of typhoid: Immunoglobulins, C3, antibodies, and leukocyte migration inhibition in patients with typhoid fever and TAB-vaccinated individuals. Infect Immun 10:1219-1225, 1974.
50. Lospallato J, Miller W, Dorward B, et al. The formulation of microglobulin antibodies: I. Studies on adult humans. J Clin Invest 41:1415-1421, 1962.
51. May RP, BarnettJA, SanfordJP. Characterization of the antibody response to acetone-killed typhoid vaccine. Public Health Rec 82:257-259, 1967.
52. Forrest BD, LaBrooy JT, Dearlove CE, et al. The human humoral immune response to Salmonella typhi Ty21a. J Infect Dis 163:336-345, 1991.
53. Sarasombath S, Banchm'n N, Sukosol T, et al. Systemic and intestinal immunities after different typhoid vaccinations. Asian Pac J Allergy Immunol 5:53-61, 1987.
54. Nisini R, Biselli R, Matricardi PM, et al. Clinical and immunological response to typhoid vaccination with parenteral or oral vaccines in two groups of 30 recruits. Vaccine 11:582-586, 1993.
55. D'Amelio R, Tagliabue A, Nencioni L, et al. Comparative analysis of immunological responses to oral (Ty21a) and parenteral (TAB) typhoid vaccines. Infect Immun 56:2731-2735, 1988.
56. Tagliabue A, Nencioni CA, et al. Cellular immunity against Salmonella typhi after live oral vaccines. Clin Exp Immunol 52:242-247, 1985.
57. Nath TR, Malaviva AN, Kumar R, et al. A study of the efficacy of typhoid vaccine in inducing humoral and cell-mediated immune responses in human volunteers. Clin Exp Immunol 30:38-43, 1977.
58. Rajagopalan P, Kumar R, Malaviya N. A study of humoral and cell-mediated response following typhoid vaccination in human volunteers. Clin Exp Immunol 47:275-282, 1982.
59. Klugman K, Gilbertson IT, Kornhoff HJ, et al. Protective activity of Vi polysaccharide vaccine against typhoid fever. Lancet 2:1165-1169, 1987.
60. Forrest BD, Shearman DJC, LaBrooy JT. Specific immune response in humans following rectal delivery of live typhoid vaccine. Vaccine 8:209-211, 1990.
61. Tagliabue A, Villa L, De Magistiris MT, et al. IgA-driven T-cell-mediated antibacterial immunity in man after live oral Ty21 a vaccine. J Immunol 137:1504-1510, 1986.
62. Murphy JR, Baqar S, Munoz C, et al. Characteristics of humoral and cellular immunity to Salmonella typhi in residents of typhoid-endemic and typhoid-free regions. J Infect Dis 156:1005-1009, 1987.
63. Murphy JR, Wasserman SS, Baqar S, et al. Immunity to Salmonella typhi: Considerations relevant to measurement of cellular immunity in typhoid-endemic regions. Clin Exp Immunol 75:228-233, 1989.
64. Sztein MB, Wasserman SS, Tacket CO, et al. Cytokine production patterns and lymphoproliferative responses in volunteers orally immunized with attenuated vaccine strains of Salmonella typhi. J Infect Dis 170:1508-1517, 1994.
65. Sztein M, Tanner MK, Polotsky Y, et al. Cytotoxic T lymphocytes after oral immunization with attenuated vaccine strains of Salmonella typhi in humans. J Immunol 155:3987-3993, 1995.
66. Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of phenol and alcohol typhoid vaccines. Bull World Health Organ 26:357-369, 1962.
67. Yugoslav Typhoid Commission. A controlled field trial of the effectiveness of acetone-dried and inactivated and heat-phenol-inactivated typhoid vaccines in Yugoslavia. Bull World Health Organ 30:623-630, 1964.
68. Ashcroft MT, Nicholson CC, Balwant S, et al. A seven-year field trial of two typhoid vaccines in Guiana. Lancet 2:1056-1060, 1967.
69. Polish Typhoid Committee. Controlled field trial and laboratory studies on the effectiveness of typhoid vaccines in Poland 1961-64. Bull World Health Organ 34:211-222, 1966.
70. Polish Typhoid Committee. Evaluation of typhoid vaccines in the laboratory and in a controlled field trial in Poland. Bull World Health Organ 31:15-27, 1965.
71. Hejfec LB, Salmin LV, Lejtman MZ, et al. A controlled field trial and laboratory study of five typhoid vaccines in the USSR. Bull World Health Organ 34:321-339, 1966.
72. Tapa S, Cvjetanovic B. Controlled field trial on the effectiveness of one and two doses of acetone-inactivated and dried typhoid vaccine. Bull World Health Organ 52:75-80, 1975.
73. Hefjec LB, Levina LA, Kuz'minova ML, et al. A controlled field trial to evaluate the protective capacity of a single dose of acetone-killed agar-grown and heat-killed broth-grown typhoid vaccines. Bull World Health Organ 40:903-907, 1969.
74. Black RE, Levine MM, Ferreccio C, et al. Efficacy of one or two doses of Ty21a Salmonella typhi vaccine in enteric-coated capsules in a controlled field trial. Chilean Typhoid Committee. Vaccine 8:81-84, 1990.
75. Simanjuntak C, Paleologo F, Punjabi N, et al. Oral immunisation against typhoid fever in Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet 338:1055-1059, 1991.
76. Levine MM, Ferreccio C, Cryz S, et al. Comparison of enteric-coated capsules and liquid formulation of Ty21a typhoid vaccine in randomised controlled field trial. Lancet 336:891-894, 1990.
77. Wahdan MH, Serie C, Cerisier Y, et al. A controlled field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: Three year results. J Infect Dis 145:292-296, 1982.
78. Wahdan MH, Serie C, Germanier R, et al. A controlled field trial of live oral typhoid vaccine Ty21a. Bull World Health Organ 58:469-474, 1980.
79. Hefjec LB. Duration of postvaccination antityphoid immunity according to the results of strictly controlled field trials. J Hyg Epidemiol Microbiol Immunol 13:154-165, 1969.
80. Hornick RB, Greisman SE, Woodward TE, et al. Typhoid fever: Pathogenesis and immunologic control. N Engl J Med 283:686-691, 739-746, 1970.
81. Levine MM, Taylor DN, Ferreccio C. Typhoid vaccines come of age. Pediatr Infect Dis J 8:374-381, 1989.
82. Ferreccio C, Levine MM, Rodriguez H, et al. Comparative efficacy of two, three, or four doses of Ty21a live oral typhoid vaccine in enteric-coated capsules. A field trial in an endemic area. J Infect Dis 159:766-769, 1989.
83. Marmion DE, Naylor GRE, Stewart IO. Second attacks of typhoid fever. J Hyg 53:260-267, 1953.
84. Panchanathan V, Kumar S, Yeap W, Devi S, Ismail R, Sarijan S, Sam SM, Jusoh Z, Nordin S, Leboulleux D, Pang T. Comparison of safety and immunogenicity of a Vi polysaccharide typhoid vaccine with a whole-cell killed vaccine in Malaysian Air Force recruits. Bull World Health Organ. 2001;79(9):811-7.
85. Plotkin SA, Bouveret-Le Cam N. A new typhoid vaccine composed of the Vi capsular polysaccharide. Arch Int Med 1995;155(21): 2293-9.
86. Keddy KH, Klugman KP, Hansford FC, Blondeau C, Bouveret-Le Cam N. Persistence of antibodies to the Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccine in South African school children 10 years after immunization. Vaccine 1999;17(2):110-3.
87. Acharya IL, Lowe Ch, Thapa R, et al. Prevention of typhoid fever in Nepal with the Vi capsular polysaccharide of Salmonella typhi. New Eng J Med 1987;317(18):1101-4.
88. Mirza NB, Wamola IA, Estambale BA, Mbithi E, Poillet M. Typhim ViTM vaccine against typhoid fever: a clinical trial in Kenya. East Afr Med J 1995;72(3):162-4.
89. Yang HH, Wu CG, Xie GZ, et al. Efficacy trial of Vi polysaccharide vaccine against typhoid fever in south western China. Bull World Health Org 2001;79(7):625-31.
90. Cryz SJ, Que JU, Levine MM, Wiedermann G, Kollaritsch H. Safety and immunogenicity of a live oral bivalent typhoid fever (Salmonella typhi Ty21a)-Cholera (Vibrio cholerae CVD 103-HgR) vaccine in healthy adults. Infect Immun 1995;63(4):1336-9.
91. Hessel L, Debois H, Fletcher M, Dumas R. Experience with Salmonella typhi capsular polysaccharide vaccine. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18(9):609-20.
92. Tacket CO, Levine MM, Robbins JB.Persistence of antibody titres three years after vaccination with Vi polysaccharide vaccine against typhoid fever. Vaccine. 1988 Aug;6(4):307-8.
93. Tacket CO, Ferreccio C, Robbins JB, Tsai CM, Schulz D, Cadoz M, Goudeau A, Levine MM.Safety and immunogenicity of two Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. J Infect Dis. 1986 Aug;154(2):342-5.
94. Arnold WS, Harcus AW, St Clair Roberts J, Ward AE.Experience with Vi typhoid capsular polysaccharide vaccine in the U.K.,J Infect. 1992 Jul;25(1):63-6.
95. Acharya IL, Lowe CU, Thapa R, Gurubacharya VL, Shrestha MB, Cadoz M, Schulz D, Armand J, Bryla DA, Trollfors B. Prevention of typhoid fever in Nepal with the Vi capsular polysaccharide of Salmonella typhi. A preliminary report. N Engl J Med. 1987 Oct 29;317(18):1101-4.
96. Registrační dokumentace Pasteur Merieux; Monografie Typhim Sanofi Pasteur
97. 7th Canadian immunization Guide, National Advisory Committee on Immunization (NACI),2006
98. Wolfe MS. Precautions with oral live typhoid (Ty 21a) vaccine (letter). Lancet 1990;336:631-2.
99. Brachman PS, Metchock B, Kozarsky PE. Effects of antimalarial chemoprophylactic agents on the viability of the Ty21a typhoid vaccine strain (letter). Clin Infect Dis 1992;15:1057-8.
100. Horowitz H, Carbonaro CA. Inhibition of the Salmonella-typhi oral vaccine strain, Ty21a, by mefloquine and chloroquine (letter). J Infect Dis 1992;166:1462-4.
101. Faucher JF, Binder R, Missinou MA, Matsiegui PB, Gruss H, Neubauer R, Lell B, Que JU, Miller GB, Kremsner PG. Efficacy of atovaquone/proguanil for malaria prophylaxis in children and its effect on the immunogenicity of live oral typhoid and cholera vaccines. Clin Infect Dis. 2002 Nov 15;35(10):1147-54.
102. Caumes E.: Health and Travel, Aventis Pasteur, 2000
103. Taylor DN, Pollard RA, Blake PA.. Typhoid in the United States and the risk to the international traveler. J Infect Dis. 1983 Sep;148(3):599-602.