Vkacíny a Oćkování
AKTUALITA: Sledujte týdenní aktuality ze světa o možných zdravotních rizikových situacích.
PRŮVODCE
OČKOVÁNÍM
STŘEDISKA
OČKOVÁNÍ
CENY
VAKCÍN
ZDRAVOTNÍ
POJIŠŤOVNY
EXOTICKÉ
INFEKCE
OČKOVÁNÍ
do CIZINY
CESTOVNÍ
MEDICÍNA
Přečtěte si důležité informace
AKTUALITY
ODBORNÉ PUBLIKACE
PRINCIPY OČKOVÁNÍ
PRAVIDELNÉ OČKOVÁNÍ
DOPORUČENÉ OČKOVÁNÍ
OČKOVÁNÍ do CIZINY
OČKOVÁNÍ BUDOUCNOSTI
ZÁKONNÉ NORMY
PORADNA
NAPIŠTE NÁM
 
AKTUALITY ze SVĚTA
 
 
TOPlist
OČKOVÁNÍ proti žluté zimnici
Určeno pro odbornou lékařskou veřejnost
Aktualizace: 21.4.2008
OBSAH  
Epidemiologie   Účinnost očkování
Klinický obraz   Kontraindikace
Očkovací látky   Upozornění
Složení očkovacích látek   Interakce
Indikace   Těhotenství a laktace
Legislativa   Nežádoucí účinky
Dávkování a způsob podání   Doba použitelnosti a skladování
Promeškaný termín očkování    

Epidemiologie - ČR
ZPĚT

Žlutá zimnice je akutní infekční onemocnění, které vyvolává virus stejného rodu jako jsou viry klíšťové nebo japonské encefalitidy. Zdrojem nákazy u lesního typu infekce bývá opice, zatímco u městského typu je zdrojem infekce sám člověk. V obou případech je přenos na člověka zpostředkován náhodným bodnutím infikovaného komára.
Díky očkování a hubení komárů byla vymýcena zejména městská forma žluté zimnice ve Střední a Jižní Americe. Cirkulace nákazy v džungli však představuje trvalý zdroj infekce lidí. Žlutá zimnice se vyskytuje především v rovníkové oblasti Jižní Ameriky a Afriky.

Výskyt (Incidence) absolutního počtu případů této nákazy ve světě (od 1980 do 2004)
Celosvětový výskyt žluté zimnice

Klinický obraz
ZPĚT

Onemocnění se po inkubační době, která je 3 až 6 dní, projeví horečkou, bolestmi hlavy a zad, nevolností, zvracením a celkovou schváceností. V těžsích případech může dojít k rozvoji žloutenky, krvácení do kůže i do zažívacího traktu (zvracení krve a černá stolice), ke krvácení z nosu a případně také ke gynekologickému krvácení. V tropických oblastech na žlutou zimnici umírá 3 až 5% domorodců. Tato infekční choroba je nebezpečná především pro návštěvníky těchto oblastí, u nichž zapříčiní až 50% úmrtnosti.


Očkovací látky
ZPĚT
Název komerční vakcíny
1)
2)
3)
4)
5)
Poznámka
STAMARIL
SPC
PI
živá YF
21.11.2007 (SPC+PI)
R
1) Souhrn údajů o přípravku (SPC)
2) Příbalová informace (PI)
3) Zkratka
4) Datum poslední reveze textu
5) X ... není již v ČR registrována, R ... vakcína registrována v ČR nebo EU; I ... individuální dovoz (v ČR není registrována); S ... specifický léčebný program (v ČR není registrována)

Složení očkovacích látek
ZPĚT

Inaktivované vakcíny
Počáteční pokusy vedly k přípravě inaktivované vakcíny [1,12-14]. Inaktivace spočívala ve fenolovém nebo formaldehydovém usmrcení virové suspenze získané z kultivace na buňkách opičích jater nebo sleziny, případně obojí. Inaktivovaná vakcína vyvolávala ochranu u 80% imunizovaných opic [13]. Tehdejší inaktivované vakcíny však nebyly zkoušeny na přítomnost zbytkových živých virů a výsledky imunogenity na opicích neposkytovaly konzistentní výpověď [15,16]. Navíc první klinická studie v Brazílii, kdy bylo očkováno skoro 25.000 osob, neposkytla průkaznou ochranu vůči žluté zimnici [12]. Další pokusy inaktivovaných vakcín proti žluté zimnici byly připraveny tepelnou nebo UV inaktivací virové tkáňové suspenze (viscerotroptní virus) nebo virové suspenze připravené na myších mozcích (neurotropní virus) [17]. Tyto vakcíny díky reziduálnímu zbytkovému viru zapříčinily u opic samotné onemocnění žluté zimnice a opice, které přežily, byly již vůči žluté zimnici imunní. Také se zjistilo, že bez ohledu na velikost podané dávky plně inaktivované vakcíny, zůstávaly opice bez specifických protilátek a tedy i bez ochrany vůči žluté zimnici. To vedlo k závěru, že inaktivace vede mimo jiné i ke zničení antigenních vlastností očkovací látky. Takové pokusy a studie však byly prováděny výhradně s podáním jediné dávky vakcíny. Naopak při více dávkovém schématu očkování na myších a králících byla prokázána protekce [18] a přítomnost neutralizujících protilátek. Toto zjištění se již později na opicích a u lidí neopakovalo.

Francouzská neurotropní vakcína (FNV)
Několikerým pasážováním virů žluté zimnice na buňkách myšího mozku se podařilo připravit neuroadaptovaný francouzský kmen, který ztratil svůj původní viremický charakter vůči opicím (viscerotropismus). I tak se v následujících studií ukázalo, že způsobuje horečku a virémii u vysokého počtu opic, včetně smrtící encefalitidy po intracerebrální nebo intranazální inokulaci a u některých zvířat i po subkutánní aplikaci viru [2,11,19,20]. Tento nový virus byl stejně nebezpečný jako divoký a to tehdy, nebyl-li podáván souběžně s lidským antisérem.
První pokusy imunizovat člověka s tímto francouzským kmenem bez současného podávání lidského antiséra se provedl v roce 1932 [3,21]. Ukázalo se totiž, že virová suspenze tohoto kmene stárne při pokojové teplotě, tj. dochází k jejímu oslabení. První klinické studie dokonce prokázaly, že již po podávání první dávky dochází u zhruba 70% osob k tvorbě protilátek [4]. Bohužel tolerance tohoto virového kmene nebyla vysoká a u jedné třetiny očkovaných vyvolávala horečnaté reakce. Mimo to se pozorovaly velmi závažné nežádoucí účinky, jako je myelitida a meningitida. To vedlo k modifikaci schématu a způsobu očkování s touto vakcínou, např. se podávala jen jedna dávka a místo vpichu se potíralo olivovým olejem nebo vaječným žloutkem, aby se snížilo rozšíření viru [22], nebo se vakcína podávala podkožně skarifikací (podobně jako v té době vakcína proti pravým neštovicím) [23]. Změna způsobu podání vakcíny vedla k jejímu masovějšímu používání, neboť se zvýšila bezpečnost a tolerance tohoto očkování při zvýšené protektivní ochraně vůči žluté zimnici. Její sérokonverze byla odhadována až na 95% [25].
Výroba této vakcíny (FNV) spočívala v jednopasážové kultivaci. Po intracerebrální inokulaci mladých 2-3měsíčních myší s dávkou 20.000 LD50 [24] byly nemocné myši utraceny a jejich mozek byl asepticky odstraněn a lyofilizován. Zhruba 0,4 g lyofilizátu odpovídalo 100 dávkám. Po rekonstituci v 2 ml byla doporučená minimální účinnost stanovena na 5000 LD50 v jedné dávce. Výroba této vakcíny definitivně skončila v roce 1982 a byla nahrazena dodnes používanou vakcínou obsahující virový kmen 17D.

Živá oslabená vakcína kmene 17D
Tato vakcína vznikla v 50. letech minulého století v důsledku potřeby snížit náklady a zjednodušit její výrobu v té době používané vakcíny FNV [26]. Vakcína se připravovala na vejcích s nebo bez pasážování na buňkách myšího mozku. Klinické zkoušky však zjistily, že taková vakcína ztrácí až 15% sérokonverzi očkovaných osob [27]. Přidání druhé dávky do schématu ve 14denním intervalu sérokonverzi zvýšilo [28]. Srovnání této vakcíny s vakcínou FNV jednoznačně vedlo ve prospěch vakcíny FNV [26].
Kmen 17D byl získán empiricky sekvenčním pasážováním prototypového divokého viru kmene Asibi na substrátu s možným růstovým potenciálem [5,29]. Tento postup zvětšil výběr variant s pozměněnými biologickými vlastnostmi bez neuroadaptace na myším mozkum, jako tomu bylo u vakcíny FNV. První in vitro pasáže se prováděly s Asibi virem na kulturách rozemletých embryonálních myších tkání. Po 18 subkultivacích se virus přenesl do kultivačního média z rozemletého kuřecího zárodku. Kmen 17D vznikl 58 pasážemi a dále byl namnožen na subkultuře z rozemletých kuřecích zárodků, ze kterých byly odstraněny tkáně mozku a míchy. Poslední kultivace před vznikem vakcíny určené k lidskému očkování se provádí na embryonálních vejcích. Ke snížení opičí neurovirulence a ke ztrátě viscerotropismu dochází mezi 89. a 114 pasáží, myší neurovirulence se snižuje mezi 114. a 176. pasáží. Tato vakcína byla lépe tolerovaná a indukovala protektivní protilátky. Podobné výsledky jako preklinické studie prokázaly i klinické studie s vakcínami obsahující 227. a 229. pasáž, které se podávaly neimunním dobrovolníkům [6,7]. Vakcína se začala k očkování používat od roku 1938. V pozdějších letech se připravovaly další podkmeny jako 17DD high (305-395 pasáží) a 17D2 (220 pasáží), které však potvrdily jejich nadměrné oslabení, což vedlo k nízké sérokonverzi a slabé imunogenitě u opic [30,31]. Navíc se některé podkmeny (17D-NY 104, 17D3, 17D-NY 310) ukázaly jako více reaktogenní, způsobující encefalitidu [32]. Mimo to se ukázalo, že nejvnímavějšími k nežádoucím účinkům po očkování s těmito vakcínami jsou děti ve věku 5-14 let, u nichž se objevovaly neurologické komplikace po 9-12 dnech po očkování. Tyto poznatky vedly k zavedení významných kontrol primárních a sekundárních seed lot systémů tak, aby se vyvarovalo ke změně biologických vlastností použitých kmenů ve vakcíně. V roce 1945 byl stanoven výrobní standard [33]. Teprve však o více než 10 let později (v roce 1957) SZO vydala požadavky pro výrobu vakcíny proti žluté zimnici, ve kterých přesně standardizovala výrobní postup a seed lot systém [34]. V současnosti se používají jen dva 17D podkmeny jako SZO standardy: 17DD (195. pasáž původního 17D kmene) a 17D-204 (204. pasáž původního 17 D kmene). Stávající vakcíny jsou buď celkovou 286. pasáží z kmene 17DD nebo celkovou 233-239. pasáží z kmene 17D-204.
Dnešní vakcína proti žluté zimnici se vyrábí z odvozeného kmene 17D na embryonálních vejcích. 17D vakcíny jsou heterogenní směsí vícevirionové subpopulace a mohou se lišit v počtu zárodků [10], stopami oligonukleotidů [35] a sekvencí nukleotidů [8,9,36]. Dosud se nepotvrdila odlišnost bezpečnostního a účinnostního profilu vakcín odvozených z původního kmene 17D. Detailní studie genetické a antigenní variace mezi odlišnými 17D vakcinačními kmeny za použití oligonukleotidové mapy a analýzy monoklonálních protilátek vedla ke zjištění, že existuje mezi nimi vysoký stupeň genetické a antigenní podobnosti [35]. Homologie RNA sekvence mezi jednotlivými vakcínami dokonce dosahuje 98-100%, což potvrzuje užitečnost virového seed lot systému.

Minimální požadavek na účinnost vakcíny proti žluté zimnici kmene 17D je 3,0 log MLD50 (nebo počet PFU na buněčné kultuře, která je tomu ekvivalentem) [38]. Výrobci toto minimum překračují minimálně 5krát a to právě s ohledem na ztrátu během skladování. Dávka, při které si minimálně 90% zvířat vytvoří hladiny protilátek nad stanovenou protektivní mezí (LNI >0,7), odpovídá zhruba 1000 MLD50 a 90% protektivní dávka vůči letální čelendži byla stanovena přibližně na 200 dospělé MLD50. 50% imunizující dávka (ID50) je přibližně 2 MLD50.
Minimální dávka, která vede k sérokonverzi, se pohybuje mezi 14 a 140 MLD50 [39]. Při velikosti vakcinační dávky 14 MLD50 dochází u 70% očkovanců k sérokonverzi. Z velkého počtu různých klinických studií vyplývá, že vakcinační dávka o síle 10-50 MLD50 imunizuje více než 85% osob [37,40,41] a dávka o síle 100-200 MLD50 vyvolá sérokonverzi u více než 90% očkovaných osob. Podle požadavku SZO na minimální účinnost musí být vakcinační dávka 5-50krát vyšší než je 90% imunizující dávka.
Zajímavým je to, že byl zjištěn opačný vztah mezi vakcinační dávkou a titrem protilátek [30,37,40,41]. Ukázalo se, že osoby očkované s dávkou 5-50 MLD50 dosahují významně vyšší imunitní odpovědi než osoby očkované s dávkou 500-5000 MLD50 [37].


Literatura

1. Hindle E. A yellow fever vaccine. BMJ 1:976, 1928.
2. Sawyer WA, Kitchen SF, Lloyd W Vaccination against yellow fever with immune serum and virus fixed for mice. J Exp Med 55:945, 1932.
3. Sellards AW, Laigret J. Vaccination de l'homme contre la fievre jaune. C R Acad Sci 194:1609, 1932.
4. Mathis C, Laigret J, Durieux C. Trois mille vaccinations contre la fievre jaune en Afrique Occidentale Francaise au moyen du virus vivant souris, attenue par le vieillissment. C R Acad Sci 199:742, 1934.
5. Theiler M, Smith HH. The effect of prolonged cultivation in vitro upon the pathogenicity of yellow fever virus. J Exp Med 65:767, 1937.
6. Theiler M, Smith HH. The use of yellow fever virus modified by in vitro cultivation for human immunization. J Exp Med 65:787, 1937.
7. Smith HH. Penna HA, Paoliello A. Yellow fever vaccination with cultured virus (17D) without immune serum. Am J Trop Med Hyg 18:437, 1938.
8. Duarte dos Santos CN, Post PR, Carvalho R, et al. Complete nucleotide sequence of yellow fever virus vaccine strains 17DD and 17D-213. Virus Res 95:35, 1995.
9. Barrett ADT. Yellow fever vaccine. Biologicals 25:17, 1997.
10. Liprandi F. Isolation of plaque variants differing in virulence from the 17D strain of yellow fever virus. J Gen Virol 56:363, 1981.
11. Theiler M. The virus. In Strode GK (ed). Yellow Fever. New York, McGraw Hill, 1951, pp 46-136.
12. Pettit A. Rapport sur la valeur immunisante des vaccins employes contre la fievre jaune et la valeur therapeutique du serum antia-maril. Bull Acad Natl Med 105:522, 1931.
13. Hindle E. An experimental study of yellow fever. Trans R Soc Trop Med Hyg 22:405, 1928-1929.
14. Aragao H de B. Report upon some researches on yellow fever. Mem Oswaldo Cruz Inst Suppl 2:35, 1929.
15. Okell CC. Experiments with yellow fever vaccine in monkeys. Trans R Soc Trop Med Hyg 19:251, 1930.
16. Davis NC. Uso experimental de uma vaccina cloroformada contra a febre amarela. Brasil Med 45:368, 1931.
17. Gordon JE, Hughes TP. A study of inactivated yellow fever virus as an immunizing agent. J Immunol 30:221, 1936.
18. Sellards AW, Bennett BL. Vaccination in yellow fever with non-infective virus. Ann Trop Med Parasitol 31:373, 1937.
19. Findlay GM, Clarke LP. Infection with neurotropic yellow fever virus following instillation into the nares and conjunctival sac. J Pathol Bacteriol 40:55, 1935.
20. Sellards AW. Behavior of virus of yellow fever in monkeys and mice. Proc Natl Acad Sci U S A 17:339, 1931.
21. Laigret J. Recherches experimentales sur la fievre jaune. Arch Inst Pasteur Tunis 21:412, 1933.
22. Nicolle C, Laigret J. La vaccination contre la fievre jaune par le virus amaril vivant, desseche et enrobe. C R Acad Sci 201:312, 1935.
23. Peltier M, Durieux C, Jonchere H, Arquie E. Penetration du virus amarile neurotrope par voie cutanee: Vaccination contre la fievre jaune et al variole, note preliminaire. Bull Acad Natl Med Paris 121:657, 1939.
24. Durieux C. Preparation of yellow fever vaccine at the Institut Pasteur, Dakar. In Smithbum KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, pp 31-39.
25. Durieux C, Koerber R. Post-vaccination immunity with yellow fever vaccine of the Institut Pasteur, Dakar. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, pp 51-63.
26. Dick GWA. A preliminary evaluation of the immunizing power of chick-embryo 17D yellow fever vaccine inoculated by scarification. Am J Hyg 55-56:140, 1952.
27. Meers PD. Combined smallpox-17D yellow fever vaccine for scratch vaccination. Trans R Soc Trop Med Hyg 53:196, 1959.
28. Meers PD. Further observations on 17D-yellow fever vaccination by scarification, with and without simultaneous smallpox vaccination. Trans R Soc Trop Med Hyg 54:493, 1960.
29. Lloyd W, Theiler M, Ricci NI. Modification of the virulence of yellow fever virus by cultivation in tissues in vitro. Trans R Soc Trop Med Hyg 29:481, 1936.
30. Fox JP, Penna HA. Behavior of 17D yellow fever virus in rhesus monkeys. Relation to substrain, dose and neural or extraneural inoculation. Am J Hyg 38:152, 1943.
31. Soper FL, Smith HH, Penna HA. Yellow fever vaccination: Field results as measured by the mouse protection test and epidemiological observations. In Proceedings of the Third International Congress of Microbiology; New York; Sept 2-9, 1939; pp 351-353.
32. Fox JP, Lennette EH, Manso C, et al. Encephalitis in man following vaccination with 17D yellow fever virus. Am J Hyg 36:117, 1942.
33. United Nations Relief and Rehabilitation Administration (UN-RRA). Standards for the manufacture and control of yellow fever vaccine. Epidemiol Inform Bull 1:365, 1945
34. World Health Organization. Requirements for Yellow Fever Vaccine (Requirements for Biological Substances No. 3). Technical Report Series No. 136. Geneva, World Health Organization, 1957.
35. Monath TP, Kinney RM, Schlesinger JJ, et al. Ontogeny of yellow fever 17D vaccine: RNA oligonucleotide fingerprint and monoclonal antibody analyses of vaccines produced worldwide. J Gen Virol 64:627, 1983.
36. Dupuy A, Despres P, Cahour A, et al. Nucleotide sequence comparison of the genome of two 17D-204 yellow fever vaccines. Nucleic Acids Res 17:2989, 1989.
37. Smith CEG, Turner LH, Armitage P. Yellow fever vaccination in Malaya by subcutaneous injection and multiple puncture. Neutralizing antibody responses in persons with and without preexisting antibody to related viruses. Bull World Health Organ 27:717, 1962.
38. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. 46th Report. WHO Technical Report ser. No. 872. Geneva, World Health Organization, 1998.
39. Fox JP, Kossobudzki SL, Da Chuma JF. Field studies of the immune response to 17D yellow fever virus. Am J Hyg 38:132, 1943.
40. Freestone DS, Ferris RD, Weinberg A, et al. Stabilized 17D strain yellow fever vaccine: Dose response studies, clinical reactions and effects on hepatic function. J Biol Stand 5:181, 1977.
41. Lopes O de Souza, de Almeida Guimaraes SSD, de Carvalho R. Studies on yellow fever vaccine III-dose response in volunteers. J Biol Stand 16:77, 1988.

Indikace
ZPĚT

Vakcína proti žluté zimnici je určena pro aktivní imunizaci dětí starších 9 měsíců a dospělých osob (vy výjimečných situacích lze očkovat i děti starší 6 měsíců).
Očkování se doporučuje těmto osobám:
- osoby starší 9 měsíců, které cestují do endemických oblastí, nebo které žijí v endemických oblastech (i krátkodobě),
- neočkované osoby, které cestují z endemických oblastí do neendemických,
- osoby, které pracují v laboratořích s viry žluté zimnice,
- osoby s asymptomatickou HIV infekcí, které mohou být ohroženy nákazou žluté zimnice.
Očkování proti žluté zimnici je podle mezinárodních zdravotnických předpisů jediným povinným očkováním do zemí, jejichž seznam každoročně vydává SZO. Vystavený certifikát o očkování proti žluté zimnici nabývá platnosti 10 dní po základním očkování a platí po dobu 10 let, přestože některé klinické studie potvrzují účinnost tohoto očkování delší než 30 let.

Většina států, které toto očkování vyžadují před vstupem na jejich území, respektují věk dítěte. Přesto se lze setkat i se zeměmi, kde v případě, že dítě mladší 6 měsíců není očkováno proti žluté zimnici zůstává před vstupem do země určitou dobu v karanténě. Jediný Pakistán respektuje stav očkování matky novorozence, a má-li matka platné očkování proti žluté zimnici (tj. byla před otěhotnění očkována), vztahuje se tato paltnost i na dítě mladší 6 měsíců.


Legislativa
ZPĚT

VYHLÁŠKA (č. 537/2006) ze dne 29. listopadu 2006
o očkování proti infekčním nemocem


Vyhláška se tomuto očkován nevěnuje.


Dávkování a způsob podání
ZPĚT

Dávkování:
Jedna dávka vakcíny bývá 0,5 ml. Primární imunizace je prováděna jednou dávkou jak u dětí starších 6 měsíců tak i dospělých osob.
U osob s imunodeficiencí (např. HIV pozitivní), které je třeba očkovat, nemusí být očkování jednou dávkou dostatečné. Je-li třeba, doporučuje se provádět sérologické vyšetření, na jehož základě lze primovakcinaci rozšířit o jednu dávku navíc, pokud nebyla dosažena dostatečná séroprotekce.
Vzhledem k vyššímu riziku vážného a potenciálně smrtelného onemocnění souvisejícího s očkováním proti žluté zimnici by u osob starších 60 let měla být vakcína aplikována pouze v případě, že existuje značné a nevyhnutelné riziko přenosu žluté zimnice.
Podle nařízení SZO se očkuje minimálně 10 dní před vstupem do země vyžadující toto očkování.
Boosterující (posilující) imunizace se podle nařízení SZO provádí každých 10 let podáním jedné vakcinační dávky.

Způsob podání:
Vakcína se doporučuje podávat subkutánně případně i intramuskulárně. Při intramuskulárním podání se nejčastěji volí místo vpichu v deltoidní oblasti nebo u malých dětí (6 měsíců až 2 roky) v anterolaterální straně stehna.
Vakcína se nesmí aplikovat nitrožilně.


Promeškaný termín očkování
ZPĚT

Neaplikovatelné.


Účinnost očkování
ZPĚT

A) Protektivní meze
Detailní studie kinetiky sérových protilátek po podání jedné subkutánní dávky o velikosti 0,5 ml vakcíny s kmenem 17D u dříve neočkovaných osob, které nebyly exponovány žádnou flavivirovou nákazou, ukázaly, že neutralizační protilátky se vytvoří do 8. dne po očkování [44].
Naopak HI protilátky se objevují až 12. den, přitom jejich nízké titry (1:10 až 1:40) přetrvávají až do 14. dne, kdy se jejich hladiny stabilizují a následně pomalu klesají. IgM protilátky se nejprve objeví během 4.-9. dne, postupně rostou a svého maxima dosahují 14.-17. den [44]. Posléze jejich hladiny klesají. Během prvních 4-6 týdnů po očkování IgM protilátky bývají 16-256krát vyšší než hladiny IgG protilátek a perzistují zhruba 18 týdnů. Naopak IgG protilátky se objeví mezi 10.-17. dnem, následně se jejich hladina stabilizuje nebo mírně roste. Podobně jako IgG se objeví i IgA protilátky, které však vymizí do 80 dní po imunizaci.


Minimální protektivní hladina neutralizačních protilátek vyvolaných vakcíny s kmenem 17D byla odhadnuta jako dávka odpovídající ochraně makaka po čenlendži s divokým virulentní Asibi virem žluté zimnice [26,29,34] o dávce 5,0 log LD50. Logaritmus neutralizačního indexu (LNI, měřený snížením počtu zárodků) > 0,7 odpovídá protekci. V klinických studií dosahovaly geometrické průměry hodnot LNI vyšších nebo 2,2, stanovených zhruba 1 měsíc po očkování. Titry protilátek měřené pomocí redukcí zárodků při titraci séra vedou k větší variabilitě a mezní hodnota nekoreluje se získanou protekcí. Kromě neutralizačních protilátek sehrává v protekci svou roli i tzv. časná protekce zprostředkovaná nízkými hladinami specifických protilátek i nespecifickou imunitní odpovědí zajištěnou interferony a NK buňkami [4,10].
Minimální požadavek na účinnost vakcíny proti žluté zimnici kmene 17D je 3,0 log MLD50 (nebo počet PFU na buněčné kultuře, která je tomu ekvivalentem) [27]. Výrobci toto minimum překračují minimálně 5krát a to právě s ohledem na ztrátu během skladování. Dávka, při které LNI>=0,7 je dosažen u minimálně 90% zvířat, odpovídá zhruba 1000 MLD50 a 90% protektivní dávka vůči letální čelendži byla stanovena přibližně na 200 MLD50 (na dospělých myších). 50% imunizující dávka (ID50) je přibližně 2 MLD50.


Neutralizační protilátky se stanovují různými metodami. Jednou z velmi citlivých metod je intraperitoneální neutralizační test na savých myších starých 18-21 dní [10,36]. Protože protektivní test na myších se nikdy nepodařilo standardizovat, bývají výsledky těchto stanovení velmi variabilní, neboť jsou ovlivňovány řadou faktorů jako je věk inokulované myši, způsobu podání, různé citlivosti myši vůči viru žluté zimnici, typu zvířecího séra a na metodě rekonstituce lyofilizovaného viru [35]. Později byly myši nahrazeny tkáňovou kulturou [36,37] (např. buňkami opičích, křečích nebo prasečích ledvin, buňkami primárních kuřecích či kachních embryí), což samotné stanovení zrychluje a zlevňuje. Neutralizace se odečítá se buď redukcí zárodků, nebo pomocí cytopatického jevu. Přestože existují rozdíly v citlivosti používaných metod, sérokonverze stanovená v klinických studiích zhruba po 1 měsíci po očkování bývá na metodě nezávislá. Později byla tato metoda PRNT (neutralizační test s redukcí zárodku) standardizovaná k neutralizačnímu testu na myších [36]. Jako mezní hodnota pozitivního testu byla nastavena ke konvenční hodnotě 0,7 LNI. Protože komplement zvyšuje citlivost neutralizačního testu, byly použity i metody hemaglutinační inhibice (HI) a komplement fixace (CF) k měření imunitní odpovědi po očkování proti žluté zimnici [24,33,36,38,39]. Hemaglutinační inhibice je metoda velmi často využívaná v diagnostice přirozené nákazy a je schopna detekovat protilátky v časném stádiu [55]. Tato metoda však není vhodná pro stanovení imunitní odpovědi po očkování proti žluté zimnici neboť u řady očkovanců nepotvrzuje přítomnost neutralizačních protilátek a bývá zatížena falešně negativní chybou na rozdíl od metody PRN [40].
Komplement fixační (CF) test se sice specifičtější než HI metoda, ale protilátky detekuje později a krátkodobě tj. během 6-12 měsíců dochází k vymizení těchto CF protilátek [56]. Přítomnost CF protilátek zpravidla indikuje prožití nákazy v nedávné době [15,16]. Používá se zejména tehdy, je-li třeba rozlišit protilátky od původní nákazy nebo po očkování.
Stanovení IgM protilátek metodou ELISA patří mezi neužitečnější testy pro potvrzení prožití nákazy v nedávné době a pro diagnózu prokazující rozsáhlou zkříženou reakci flavivirů [57]. Přetrvávání IgM protilátek je nejisté a zdá se rovněž velmi proměnlivé. U imunizovaných osob s vakcínou 17D jejich detekovatelnost přetrvává zhruba 18 měsíců.
Taky IgG ELISA bývá citlivější a specifičtější než CF a HI testy. Výsledky korelují s PRN stanovením [58,59]. Navíc má výhodu ve své jednoduchosti a časové náročnosti na rozdíl od PRN.
Nepřímý fluorescenční protilátkový test (IFA) využívající buňky infikované virem žluté zimnice umí stanovit jak IgG tak IgM protilátky. Specifičnost tohoto testu je srovnatelná s CF nebo PRN metodou.

B) Imunogenita a klinická účinnost
K významné protekci dochází již během prvního a druhého dne po očkování, tj. ještě dříve než se objeví neutralizační protilátky [5,10,35], a tak již nízké hladiny protilátek jsou ochranné. Mimo to i další antivirové mechanismy hrají svou roli v ochraně před žlutou zimnicí (např. interferon a přítomnost NK buněk). U člověka se detekovaly neutralizační protilátky 7. den po očkování, ale hlavní sérokonverze byla dosažena až 14. den [5,6,41]. V jiné práci se potvrdilo, že u 10% očkovaných osob existují protektivní protilátky již 7. den ale u 90% zbývajících až 10. den [10]. Výsledky klinických pozorování vedly k závěru, že ochrana vůči žluté zimnici je dosažena u většiny očkovaných osob již mezi 8. a 9. dnem [42] a to se stalo závěrem i mezinárodní certifikace tohoto očkování, tj. platnost tohoto očkování nastává od 10. dne po očkování [43].
I když výsledky měření neutralizačních protilátek jsou ovlivněny použitým testem a jeho citlivostí, nejvyšší hladiny protilátek bývají dosahovány mezi 3. a 4. týdnem po očkování [41,44].
Počáteční studie s vakcínou kmene 17D byly provedeny u téměř 60.000 osob v Brazílii [6]. Neutralizační protilátky se detekovaly v rozmezí 7. až 21. dne po očkování u zhruba 95% očkovanců. Vakcína přitom byla velmi dobře tolerována a reakce po očkování se omezily zpravidla na mírné v podobě bolesti hlavy a zvýšené teploty, které se objevovaly nejčastěji 6.-7.den po imunizaci.
Imunitní odpověď zprostředkovaná neutralizačními protilátkami byla hodnocena v řadě studií od 30.let minulého století. Bylo potvrzeno, že protilátky se vytváří během 1 až 2 týdnů po očkování [5,6]. Téměř ve všech studiích byla zjištěna protilátková sérokonverze vyšší jak 90% a je srovnatelná pro oba vakcinační podkmeny 17DD a 17D-204. I když některé výsledky původních studií naznačovaly, že imunitní odpověď bývá u dětí nižší než u dospělých osob nebo že dokonce ztrácí imunitu rychleji [28,31], současné studie toto již nepotvrdily [32,33]. Zdá se, že i kvalita imunitní dopovědi není ovlivněna ani rasou ani pohlavím.
I tak existuje určitá individuální variabilita 17D vakcín. Ve většině případů bývají titry protilátek nižší než po prožití přirozené nákazy [3,6,12] a objevují se s větším zpožděním.


Vliv flavivirové imunity
Žlutá zimnice se neutralizačním testem odlišuje od ostatních flavivirů [37,45], přestože sdílí antigenní determinanty, které lze detekovat hemaglutinační inhibicí a komplement fixací [11]. Díky zkřížené reaktogenitě determinant bývá imunitní odpověď po očkování s vakcínou 17D kvalitativně odlišitelná u jedinců bez předešlé zkušenostní s flavivirovou nákazou a jedinců s předešlou heterologní flavivirovou imunitou.
Možná interference v minulosti získané heterologní imunity vůči flavivirům (jako horečka dengue, Wesselsbron a Zika virové nákazy, klíšťová encefalitida, nákaza divokým virem žluté zimnice) s imunitní odpovědí na 17D vakcínu se ověřovala v řadě studií [7,13,14]. Jejich výsledky naznačují, že u osob v minulosti postižených horečkou dengue dochází k potlačení imunitní odpovědi po očkování s vakcínou 17D, zatímco u osob s japonskou encefalitidou k vlivu nedochází [8,40,41]. Předpokládá se tedy, že viry japonské encefalitidy jsou příbuznými antigeny se žlutou zimnicí [40].
Přirozeně získané protilátky proti žluté zimnici pro prožití této nákazy významně potlačují tvorbu neutralizačních protilátek po očkování s vakcínou 17D [16,25]. Naopak jiné studie provedené v Nigérii nepotvrdily možnou interferenci protilátkové odpovědi vakcíny 17D s již existující flavivirovou imunitou [1,2].
Primární neutralizační protilátky indukované vakcínou 17D jsou vysoce specifické a mají buď žádnou nebo velmi nízkou afinitu k ostatním flavivirům [41]. Osoby celoživotně očkované více než jednou dávkou vakcíny proti žluté zimnici si vytvářejí IgG zkříženě reagující s dalšími flaviviry [44]. Podobně i osoby s existující heterologní imunitou po nákaze žlutou zimnici si po očkování vytvářejí heterologní neutralizující protilátky včetně HI a CF protilátek [16,41,44]. Mimo to je pozorován tzv. "původní antigenní hřích" u osob, které byly v minulosti očkovány s vakcínou 17D a následně byly nakaženy jiným flavivirem. V těchto situacích dochází k anamnestické odpovědi, která rychle zvýší protilátky specifické vůči žluté zimnici a imunitní dopověď na aktuální heterologní flavivirovou nákazu se zpožďuje. Tento jev byl prokázán u osob očkovaných experimentální denguovou vakcínou [18,46]. Může se rovněž stát, že klinické příznaky jsou mylně přiřazeny žluté zimnici [19].


Klinická účinnost
Řada preklinických studií na zvířatech (zejména opic) potvrdila protektivní aktivitu 17D vakcíny proti žluté zimnici [34,35]. To, že hlavním protektivním faktorem jsou neutralizační protilátky, bylo ověřeno i pasivní imunizací u opic, které se následně čelendžovaly virulentním kmenem žluté zimnice [9,21].
Klinická účinnost vakcíny proti žluté zimnici byla ověřována:
1) laboratorním způsobem
2) pozorováním této nákazy více než 50 let v rizikových oblastech (džungle v Brazílii, země v Jižní Americe), kde masivní očkování vedlo k zastavení šíření žluté zimnice [20]
3) vymizením žluté zimnice ve frankofonní Africe, kde bylo toto očkování s vakcínou FNV v roce 1941 zavedeno do povinného očkovacího kalendáře [23].


Odhad klinické účinnosti vakcíny 17D se provedl v roce 1986 v Nigérii během epidemie. Na základě odhadu proočkovanosti populace a počtu potvrzených případů žluté zimnice u očkovaných a neočkovaných osob se odhaduje její účinnost až 85%. Ačkoli nové klinické studie, které by zhodnotily klinickou účinnost podle nových pohledů, jsou žádoucí, bývá dnes složité je realizovat. Důvodem je skutečnost, že obyvatelstvo, které je touto nákazou exponováno bývá v řadě zemí podvyživeno, zatíženo dalším onemocněním jako hlavně HIV, což nepříznivě ovlivňuje výsledek hodnocení takového očkování.

Faktory ovlivňující případné selhání vakcíny
Podvýživa
Nedostatek bílkovinné složky ve výživě se ukázal jako příčina, kdy očkování s 17D vakcínou může selhat. V jedné malé studii s 8 děti mladšími 2 let, které trpěly dětským onemocněním z podvýživy, byla sérokonverze po očkování s vakcínou 17D zjištěna jen u jednoho dítěte [48]. Dosud nebyl stanoven bezpečností profil tohoto očkování u dětí s podvýživou. Navíc očkování u podvyživených dětí ve věku 4-11 let vedlo k významnému katabolickému účinku přetrvávajícímu až 12 dní bez doprovodné horečky nebo dalších příznaků zvýšeného metabolizmu [49]. Zdá se tedy, že 17D vakcína u podvyživených osob snižuje hladinu tělesného dusíku a zhoršuje klinické účinky proteinové podvýživy. Naopak u osob s tzv. proteinovou dietou se tento katabolický účinek nepozoruje [50,51].


Těhotenství
V klinické studii v Nigérii byla zjištěna snížená produkce neutralizačních IgM protilátek vůči 17D vakcíně u těhotných žen ve srovnání s netěhotnými ženami a muži v podobném věku [52]. Pouze 38,6% těhotných žen si vytvořilo neutralizační protilátky ve srovnání s 81,5-93,7% sérokonverzi u ostatních osob. To pravděpodobně ovlivňuje imunosupresivní stav spojený s těhotenstvím. Proto by tyto ženy měly být znovu po porodu očkovány, vyžaduje-li si to situace jejich ochrany.


HIV
Vakcína proti žluté zimnici byla podávána v jedné studii 33 HIV pozitivním osobám, jejichž hladina CD4+ byla vyšší než 200/mm3 [53]. Po jednom měsíci po očkování došlo k sérokonverzi jen u 70%. V jiné studii byly simultánně očkovány 10měsíční HIV pozitivní děti společně proti spalničkám [54]. Pouze 3 (17%) z 18 dětí si vytvořily neutralizační protilátky během 2-10 měsíců po očkování s 17D vakcínou. Výsledky těchto klinických pozorování vedou k závěru, že HIV nákaza může snížit imunitní odpověď po očkování s vakcínou 17D a ochrana je tak nejistá. Poněvadž jak HIV tak 17D viry vykazují tropismus vůči lidským lymfoidním buňkám [60], je tedy možné, že HIV nákaza ovlivňuje replikaci vakcinačních 17D virů.

3) Perzistence

Podle mezinárodního doporučení [43] je certifikát o provedeném očkování proti žluté zimnici platný maximálně 10 let, a je-li třeba, musí se očkování pak opakovat. Toto ustanovení je spíše konzervativní, neboť získaná imunita po očkování pravděpodobně přetrvává ještě několik desetiletí [37]. Na dlouho přetrvávající ochraně se podílí zejména buněčná paměť zprostředkovaná B buňkami. Studie potvrdily, že po podání další vakcinační dávky po 1-14 letech po podání první dávky dochází u některých očkovanců k zesílení původní imunity a to až 4krát [17,25]. Naopak u jiných očkovanců dochází k protilátkové odpovědi, která bývá mírnější než po primovakcinaci. Dokonce se experimentálně potvrdilo, že při každém dalším očkování by bylo třeba podávat vyšší vakcinační dávky u těch osob, které mají v době očkování přetrvávající imunitu [30].

Imunita získaná po očkování s vakcínou 17D patří mezi skutečně dlouhodobé [47]. I když platnost očkování je ustanovena jen na 10 let, řada studií dokazují, že zhruba 92-97% očkovanců si zachovávání imunitu ještě 16-19 let po očkování [39,47] a u některých očkovanců byly neutralizační protilátky zjištěny ještě po 35 letech. V roce 1980 byli veteráni z 2. Světové války testováni na přítomnost specifických protilátek po očkování provedeném před 30-35 lety jednou dávkou 17D vakcíny proti žluté zimnici [37]. Celkem 80,6% těchto osob bylo séropozitivních (PRNT test) a dokonce u veteránů z námořnictva a letectva, kde byl záznam o provedeném očkování prokazatelný, byla séropozitivita ještě u 97% z nich.

V jedné brazilské prospektivní studii [39], kdy v letech 1940-1941 bylo očkováno proti žluté zimnici s vakcínou 17D až 5172 osob, které žily v oblastech s vyšší nadmořskou výškou, tj. bez významné expozice žlutou zimnicí. Po jednom měsíci po očkování bylo celkem 918 osob testováno na přítomnost neutralizačních protilátek. Po 17 letech bylo znovu testováno 108 původně očkovaných osob. Za použití protektivního testu na myších byly neutralizační protilátky zjištěny ještě u 82 osob (76%) ve velmi vysokých hladinách, u 23 osob (21%) v nízkých hladinách a jen u 3 osob (3%) nebyly zjištěny vůbec. V kontrolní neočkované skupině o 78 osob byly neutralizační protilátky zjištěny jen u jedné osoby, což potvrdilo minimální vliv přirozené expozici flavivirové nákaze.
V jiné studii byla ochrana po očkování sledována u 41 osob, které měly doklad o řádném očkování a získané ochraně po očkování před 0-19 lety [47]. U všech 41 osob včetně 24 z nich, které byly očkovány před více než 16 lety, byla zjištěna přítomnost neutralizačních protilátek stanovených protektivním testem na myších. Titry HI protilátek byly u všech osob očkovaných před méně než 16 lety a byly minimálně 20krát vyšší než u osob očkovaných před více než 16 lety.
In vitro testy naznačují, že toto očkování vede k "uskladnění" vakcinačního viru v těle očkované osoby, pravděpodobně ve folikulárních dendritických buňkách, které zajišťují perzistující imunitu [44].


Literatura

1. Powell JH. Bring Out Your Dead. Philadelphia, University of Pennsylvania Press, 1949, pp 1-300.
2. Mathis C, Sellards AW, Laigret J. Sensibilite du Macacus rhesus au virus de la fievre jaune. C R Acad Sci 186:604, 1928.
3. Berry GP, Kitchen SF. Yellow fever accidentally contracted in the laboratory. A study of seven cases. Am J Trop Med Hyg 11:365, 1931.
4. Theiler M, Smith HH. The effect of prolonged cultivation in vitro upon the pathogenicity of yellow fever virus. J Exp Med 65:767, 1937.
5. Theiler M, Smith HH. The use of yellow fever virus modified by in vitro cultivation for human immunization. J Exp Med 65:787, 1937.
6. Smith HH. Penna HA, Paoliello A. Yellow fever vaccination with cultured virus (17D) without immune serum. Am J Trop Med Hyg 18:437, 1938.
7. Monath TP, Craven RB, Adjukiewicz A, et al. Yellow fever in The Gambia, 1978-1979: Epidemiologic aspects with observations on the occurrence of Orungo virus infections. Am J Trop Med Hyg 29:912, 1980.
8. Sweet BH, Wisseman CJ Jr, Kitaoka M. Immunological studies with group B arthropod-borne viruses. II. Effect of prior infection with Japanese encephalitis virus on the viremia in human subject following administration of 17D yellow fever vaccine. Am J Trop Med Hyg 11:562, 1962.
9. Bauer JH. The duration of passive immunity in yellow fever. Am J Trop Med Hyg 11:451, 1931.
10. Smithburn KC, Mahaffy AF. Immunization against yellow fever. Am J Trop Med 45:217, 1945.
11. Theiler M, Casals J. The serological reactions in yellow fever. Am J Trop Med Hyg 7:585, 1958.
12. Sawyer WA. Persistence of yellow fever immunity. J Prev Med 5:413, 1931.
13. Theiler M, Anderson CR. The relative resistance of dengue-immune monkeys to yellow fever virus. Am J Trop Med Hyg 24:115, 1975.
14. Henderson BE, Cheshire PP, Kirya GB, et al. Immunologic studies with yellow fever and selected African group B arboviruses in rhesus and vervet monkeys. Am J Trop Med Hyg 19:110, 1970.
15. Lennette EH, Perlowagora A. Complement fixation test in the diagnosis of yellow fever; use of infectious mouse brain as antigen. Am J Trop Med 23:481, 1943.
16. Monath TP, Craven RB, Muth DJ. Limitations of the complement-fixation test for distinguishing naturally acquired from vaccine-induced yellow fever infection in flavivirus-hyperendemic areas. Am J Trop Med Hyg 29:624, 1980.
17. Wisseman CL Jr, Sweet B. Immunological studies with group B arthropod-borne viruses. III. Response of human subjects to revaccination with 17D strain yellow fever vaccine. Am J Trop Med Hyg 11:570, 1962.
18. Bancroft WH Jr, Top FH Jr, Eckels KH, et al. Dengue-2 vaccine: Virological, immunological, and clinical responses of six yellow fever immune recipients. Infect Immun 31:698, 1981.
19. Filipe AR, Martins CMV, Rocha H. Laboratory infection with Zika virus after vaccination against yellow fever. Arch Ges Vi-rusforsch 43:315, 1973.
20. Soper FL. Yellow fever: Present situation (October 1938) with special reference to South America. Trans Soc Trop Med Hyg 32:297, 1938.
21. Davis NC. On the use of immune serum at various intervals after the inoculation of yellow fever virus into rhesus monkeys. J Immunol 26:361, 1934.
22. Sellards AW. Behavior of virus of yellow fever in monkeys and mice. Proc Natl Acad Sci U S A 17:339, 1931.
23. Durieux C. Mass yellow fever vaccination in French Africa south of the Sahara. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al. (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, pp 115-121.
24. Smith CEG, McMahon DA, Turner LH. Yellow fever vaccination in Malaya by subcutaneous injection and multiple puncture. Haemagglutinin-inhibiting antibody responses in persons with and without pre-existing antibody. Bull World Health Organ 29:75, 1963.
25. Smith CEG, Turner LH, Armitage P. Yellow fever vaccination in Malaya by subcutaneous injection and multiple puncture. Neutralizing antibody responses in persons with and without preexisting antibody to related viruses. Bull World Health Organ 27:717, 1962.
26. Fox JP, Penna HA. Behavior of 17D yellow fever virus in rhesus monkeys. Relation to substrain, dose and neural or extraneural inoculation. Am J Hyg 38:152, 1943.
27. World Health Organization Expert Committee on Biological Standardization. 46th Report. WHO Technical Report ser. No. 872. Geneva, World Health Organization, 1998.
28. World Health Organization. Yellow Fever Vaccines: Thermostability of freeze-dried vaccine. Wkly Epidemiol Rec 62:181, 1987.
29. Mason RA, Tauraso NM, Ginn RK. Yellow fever vaccine. V. Antibody response in monkeys inoculated with graded doses of the 17D vaccine. Appl Microbiol 23:908, 1972.
30. Fox JP, Cabral AS. The duration of immunity following vaccination with the 17D strain of yellow fever virus. Am J Hyg 37:93, 1943.
31. FoxJP, Fonseca da Cunha J, Kossobudzki SL. Additional observations on duration of humoral immunity following vaccination with 17D strain of yellow fever virus. Am J Hyg 47:64, 1948.
32. Anderson CR, Gast Galvis A. Immunity to yellow fever five years after vaccination. Am J Hyg 45:302, 1947.
33. Dick GWA, Smithburn KC. Immunity to yellow fever six years after vaccination. Am J Trop Med 29:57, 1949.
34. Mason RA, Tauraso NM, Spertzel RO, et al. Yellow fever vaccine: Direct challenge of monkeys given graded doses of 17D vaccine. Appl Microbiol 25:539, 1973.
35. Smithburn KC. Immunology of yellow fever. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, pp 11-27.
36. Spector S, Tauraso NM. Yellow fever virus. I. Development and evaluation of a plaque neutralization test. Appl Microbiol 16:1770, 1968.
37. De Madrid AT, Porterfield JS. The flaviviruses (group B arboviruses): A cross-neutralization study. J Gen Virol 23:91, 1974.
38. Tauraso NM, Coultrip RL, Legters LJ, et al. Yellow fever vaccine. IV Reactogenicity and antibody response in volunteers inoculated with a vaccine free from contaminating avian leukosis viruses. Proc Soc Exp Biol Med 139:439, 1972.
39. Groot H, Ribeiro RB. Neutralizing and haemagglutination-inhibiting antibodies to yellow fever 17 years after vaccination with 17D vaccine. Bull World Health Organ 27:699, 1962.
40. Pond WL, Ehrenkranz NJ, Danauskas JX, et al. Heterotypic serologic responses after yellow fever vaccination; detection of persons with past St. Louis encephalitis or dengue. J Immunol 98:673, 1967.
41. Wisseman CL Jr, Sweet B, Kitaoka M, et al. Immunological studies with group B arthropod-borne viruses. I. Broadened neutralizing antibody spectrum induced by strain 17D yellow fever vaccine in human subjects previously infected with Japanese encephalitis virus. Am J Trop Med Hyg 11:550, 1962.
42. Courtois G. Time of appearance and duration of immunity conferred by 17D vaccine. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, pp 105-114.
43. World Health Organization. International Health Regulations (1969) (3rd annotated ed). Geneva, World Health Organization, 1983.
44. Monath TP. Neutralizing antibody responses in the major immunoglobulin classes to yellow fever 17D vaccination of humans. AmJ Epidemiol 93:122, 1971.
45. Calisher CH, Karabatsos N, Dalrymple JM, et al. Antigenic relationships among flaviviruses as determined by cross-neutralization tests with polyclonal antisera. J Gen Virol 70:37, 1989.
46. Schlesinger RW, Gordon I, Frankel JW, et al. Clinical and serologic response of man to immunization with attenuated dengue and yellow fever viruses. J Immunol 77:352, 1956.
47. Rosenzweig EC, Babione RW, Wisseman CL Jr. Immunological studies with group B arthropod-borne viruses. Am J Trop Med Hyg 12:232, 1963.
48. Brown RE, Katz M. Failure of antibody production to yellow fever vaccine in children with kwashiorkor. Trop Geogr Med 18:125, 1966.
49. Gandra YR, Scrimshaw NS. Infection and nutritional status. Am J Clin Nutr 9:159, 1961.
50. Bistrian BR, Winterer JC, Blackburn GL, et al. Failure of yellow fever immunization to produce a catabolic response in individuals fully adapted to a protein-sparing modified fast. Am J Clin Nutr 30:1518, 1977.
51. Bistrian BR, George DT, Blackburn GL, et al. The metabolic response to yellow fever immunization: Protein-sparing modified fast. Am J Clin Nutr 34:229, 1981.
52. Nasidi A, Monath TP, Vandenberg J, et al. Yellow fever vaccination and pregnancy: A four-year prospective study. Trans R Soc Trop Med Hyg 87:337, 1993.
53. Goujon C, Tohr M, Feuillie V, et al. Good tolerance and efficacy of yellow fever vaccine among subjects carriers of human immunodeficiency virus [abstract]. Fourth International Conference on Travel Medicine; Acapulco, Mexico; April 23-27, 1995.
54. Sibailly TS, Wiktor SZ, Tsai TF, et al. Poor antibody response to yellow fever vaccination in children infected with human immunodeficiency virus type 1. Pediatr Infect Dis J 16:1177, 1997.
55. Clarke DH, Casals J. Technique for haemagglutination and haemagglutination inhibition with arthropodbourne viruses; Am J Trop Med Hyg 1958:7561-573
56. WHO. Prevention and control of yellow fever in Africa. Geneva: WHO, 1986.
57. Monath TP. Yellow fever. In: Tropical and Geographical Medicine, 2nd edition (KS Warren and AAF Mahmoud, editors). New York: McGraw-Hill, 1990.
58. Deubel V, et al. Comparison of the enzyme linked immunosorbant assay (ELISA) with standard tests used to detect yellow fever virus antibodies. Am J Trop Med Hyg 1983;32:565-568.
59. 1006X Barry et al. 1991 Barry M, et al. The effect of chloroquine prophylaxis on yellow fever vaccine antibody response: comparison of plaque reduction neutralization test and enzyme-lined immunosorbent assay. Am J Trop Med Hyg 1991;44:78-82.
60. Wheelock EF, Toy ST, Stjenerholm RL. Lymphocytes and yellow fever. I. Transient virus refractory state following vaccination of man with the 17-D strain. J Immunol 105:1304, 1970.


Kontraindikace
ZPĚT

- Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně do 2 týdnů po úplném vyléčení.
- Známé těžké alergické reakce (např. na vaječné bílkoviny) na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro očkování proti žluté zimnici.
- Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací (např. hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe), pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny příčiny této komplikace.
- Vrozené či získané imunodeficience, rozvíjející se maligní onemocnění, imunosupresivní léčba nebo symptomatická HIV pozitivita, případně asympotomatická HOV pozitivita s prokázanou poruchou imunitního systému, osoby s dysfunkcí brzlíku (včetně tymomu a tymektomie) jsou kontraindikacemi pro očkování vůči žluté zimnici. Pro pacienty s imunodeficiencí představuje toto očkování teoretické riziko vzniku postvakcinační encefalitidy.
- Věk dítěte mladšího 6 měsíců je dočasnou kontraindikací pro očkování a jen ve výjimečných případech na základě konzultace se specialistou lze toto očkování provést. Děti mladší 6 měsíců bývají narozdíl od dospělých osob a dětí starších 6 měsíců tímto očkováním vystaveny zvýšenému riziku vzniku postvakcianční encefalitidy.


Upozornění
ZPĚT

Ačkoliv virus žluté zimnice patří mezi flaviviry, vakcína proti žluté zimnici nechrání očkovanou osobu vůči jiným flavivirovým infekcím, jako např. proti středoevropské klíšťové encefalitidě, proti japonské encefalitidě nebo proti virové hepatitidě typu C.
Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je vždy nutné postupovat tak, aby tato možnost byla včas eliminována.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkované osoby. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkované osoby neumožní provést imunizaci.
Imunitní odpověď po očkování může být snížena u osob s asymptomatickou HIV pozitivitou nebo u imunodeficitních osob. U těchto pacientů se obvykle doporučuje provést sérologické vyšetření získané imunity a případně posílit jejich imunitu podáním další vakcinační dávky.
V některých případech, pokud je třeba provést toto očkování před cestou do endemických oblastí, je možné pacienty s imunosupresivní léčbou delší než 14 dní) očkovat proti žluté zimnici minimálně jeden měsíc po ukončení nebo přerušení této imunosupresivní léčby a to za předpokladu, že všechny imunologické parametry nevykazují abnormality imunodeficience.
Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům se očkování asymptomaticky HIV pozitivních osob provádí jen po individuálním posouzení prospěchu a rizika očkování vzhledem k možnému riziku z nákazy žluté zimnice.
Očkování dětí ve věku 6-9 měsíců se provádí jen ve zvláštních případech a vždy po individuálním posouzení jeho prospěchu a rizika. U osob starších 60 let bývá výskyt závažných nežádoucích účinků (včetně systémových a neurologických reakcí přetrvávajících déle než 48 hodin, jako neurotropní či viscerotropní onemocnění) častější, doporučuje se rovněž individuálně posoudit vhodnost takového očkování.
V případě očkování alergických osob se někdy doporučuje provést před imunizací tzv. toleranční test: 0,1 ml vakcíny se aplikuje intradermálně. Pokud nedojde během 10-15 minut k lokálnímu nebo celkovému nežádoucímu účinku, podá se zbytek vakcíny (0,4 ml) subkutánně.
Stejně jako u všech přípravků biologické povahy nelze vyloučit projev přecitlivělosti vůči některé ze složek vakcíny, a proto je třeba mít při očkování k dispozici adrenalin v ředění 1:1.000 nebo kortikosteroidy pro snížení projevů těchto reakcí vzniklých bezprostředně po očkování. Z tohoto důvodu by měla být očkovaná osoba pod dohledem lékaře 30 minut po aplikaci vakcíny.
Protože intramuskulární injekce může způsobit v místě vpichu hematom, osobám s jakoukoli poruchou krvácivosti, jako je hemofilie nebo trombocytopenie, a osobám s antikoagulační léčbou se místo intramuskulární aplikace podává vakcína subkutánně.
Vakcína proti žluté zimnici se nesmí v žádném případě podávat intravenózně a intravaskulárně.


Interakce
ZPĚT

I když vakcína proti žluté zimnici může být za podmínek povolených místními předpisy podávána souběžně s těmito očkovacími látkami: proti dětské přenosné obrně (perorální živá i inaktivovaná vakcína), proti tuberkulóze, proti břišnímu tyfu (perorální nebo parenterální subjednotková vakcína), proti spalničkám, proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli, proti meningokokové meningitidě skupiny A a C, běžně se simultánní očkování nedoporučuje, neboť se může snížit účinnost všech souběžně prováděných očkování.
Souběžné podání vakcíny proti žluté zimnici s vakcínou proti choleře a parenterální celobuněčnou vakcínou proti břišnímu tyfu je kontraindikováno a doporučuje se zachovat minimálně 3-týdenní časový interval.
Živá atenuovaná vakcína proti žluté zimnici se podává minimálně s tří měsíčním časovým odstupem od aplikace imunoglobulínu nebo naopak se imunoglobulíny podávají minimálně po 2 týdnech po očkování živou vakcínou proti žluté zimnici. Tím se zabraní možné interferenci pasivně získaných protilátek se živými viry, které mohou být takto neutralizovány, aniž by mohly stimulovat imunitní systém očkované osoby. Toto pravidlo platí také pro všechny přípravky obsahující imunoglobulíny (krev, plazma, krevní deriváty apod.).
Je-li očkovací látka používána simultánně s jinou vakcínou, podává se do jiného místa vpichu jinou injekční stříkačkou a jehlou. Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce, pokud toto nestanoví výrobce pro konkrétní vakcínu. Příkladem je vakcína Stamaril Pasteur, kterou lze míchat v jedné injekční stříkačce s vakcínou proti břišnímu tyfu Typhim Vi (parenterální subjednotková vakcína). Lyofilizát s virovými zárodky (Stamaril) se rozpouští v tekuté vakcíně Typhim Vi.
U osob léčených kortikosteroidy nebo imunosupresivními látkami, může být imunitní odpověď snížena nebo pochybná. Z tohoto důvodu se vakcinace u těchto osob může odložit na dobu minimálně 1 měsíce po ukončení léčby imunosupresivními látkami nebo se u nich provádí sérologické vyšetření a podle stavu získané imunitní odpovědi se případně očkování doplní o další vakcinační dávku.
Experimentální údaje in vitro [1] sice ukázaly, že antimalarikum s účinnou látkou chloroquine může inhibovat účinnost vakcinačních virů žluté zimnice, přesto klinické studie tuto interferenci nepotvrdily [2,3].

Literatura
1. Brandriss MW, Schlesinger JJ. Antibody-mediated infection of P388D-1 cells with 17D yellow fever virus: effects of chloroquine and cytochalasin B. J Gen Virol 1984;65:791-794.
2. Tsai TF, et al. Chloroquine does not adversely affect the antibody response to yellow fever vaccine. J Infect Dis 1986;154:726-272.
3. Barry M, et al. The effect of chloroquine prophylaxis on yellow fever vaccine antibody response: comparison of plaque reduction neutralization test and enzyme-lined immunosorbent assay. Am J Trop Med Hyg 1991;44:78-82.


Těhotenství a laktace
ZPĚT

Přestože vliv očkování proti žluté zimnici na vývoj plodu není znám, provádí se toto očkování v době těhotenství jen tehdy, je-li riziko možné nákazy větší než riziko očkování. Těhotenství bývá považováno za relativní kontraindikaci.
Laktace není považována za absolutní kontraindikaci pro očkování proti žluté zimnici. Doporučuje se v těchto situacích očkovat jen v naléhavých případech.


Nežádoucí účinky
ZPĚT

Postvakcinační encefalitida
17D vakcína si zachovává určitou míru neurovirulence jak nejen potvrzují testy intracerebrální inolkulace myší a opic ale i vzácný výskyt postvakcinační encefalitidy u očkovaných osob. K těmto případům dochází zejména ale nejen u velmi malých dětí. Od roku 1952 bylo celkem zaznamenáno 21 případů postvakcianční meningoencefalitidy. Ke 13 případům došlo u dětí mladších 4 měsíců. Po zavedení omezujícího doporučení tohoto očkování u dětí starších 6 měsíců [1] došlo k významnému snížení počtu případů těchto neurologických onemocnění. Incidence postvakcianční encefalitidy u velmi malých dětí se odhaduje zhruba na 0,5 až 4 případy na 1000 očkovaných dětí. Naopak riziko vzniku této encefalitidy u osob starších 9 měsíců je extrémně nízké [2].
Incidence v této věkové kategorii se dohaduje na 1 případ z 8 miliónů podaných dávek vakcíny.

Literatura
1. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. Yellow fever vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 18:189, 1969.
2. Stuart G. Reactions following vaccination against yellow fever. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, p 143.


Typ reakce / Systém ČETNOST POPIS
Lokální reakce Velmi časté:
>= 10%
Lokální reakce včetně bolesti, zarudnutí, hematomu, zatvrdnutí, otoku v místě vpichu
Celkové reakce Velmi časté:
>= 10%
Bolest hlavy
Časté:
>= 1% a < 10%
Nevolnost, průjem, zvracení, myalgie, pyrexie (celková slabost), astenie (horečka), bolest svalů, malátnost přetrvávají několik hodin až 4 dny
Neobvyklé (Méně časté):
>= 0,1% a < 1%
Břišní bolest, artralgie
Neurologické reakce Vzácné:
>= 0,01% a < 0,1%
Po očkování proti žluté zimnici byly hlášeny případy neurotropní nemoci (známé jako YEL-AND), v některých případech se smrtelnými následky. YEL-AND se může projevit vysokou horečkou s bolestí hlavy a může se vyvinout do jednoho nebo více z následujících stavů: zmatenost, letargie, encefalitida, encefalopatie a meningitida. Byly hlášeny i další neurologické příznaky a symptomy zahrnující křeče, syndrom Guillain-Barré nebo ložiskový neurologický deficit. Vrozený nebo získaný imunodeficit byl identifikován jako rizikový faktor u neurotropní nemoci. Věk nad 60 let, onemocnění brzlíku v anamnéze a vrozený nebo získaný imunodeficit byl identifikován jako rizikový faktor pro YEL-AVD (viscerotropní onemocnění) a/nebo YEL-AND.
Alergická reakce Vzácné:
>= 0,01% a < 0,1%
Vyrážka, kopřivka
Velmi vzácné:
< 0,01%
Anafylaxe
Imunitní systém Velmi vzácné:
< 0,01%
Lymfadenopatie, angioedém

Doba použitelnosti a skladování
ZPĚT

Lyofilizovaná vakcína proti žluté zimnici má obvykle dobu použitelnosti 36 měsíců, je-li skladována v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2°C do +8°C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Je-li vakcína rozpuštěna ve vhodném roztoku, měla by být spotřebována okamžitě nejdéle do 1 hodiny, je-li skladována v lednici při teplotě od +2°C do +8°C.
Rozpouštědlo se skladuje při lednicové teplotě od +2°C do +8°C a může mít dobu použitelnosti delší než je doba použitelnosti lyofilizované vakcíny. Vakcínu i rozpouštědlo je nutné chránit před světlem. Nespotřebovanou vakcínu nelze dále skladovat či aplikovat a je třeba ji vyřadit.

TOPlist