Vakcína proti žluté zimnici je určena k aktivní imunizaci dětí starších devíti měsíců a dospělých osob. Ve výjimečných situacích lze očkovat i děti starší šesti měsíců.
Očkování se zpravidla doporučuje osobám starším devíti měsíců:
- které cestují do endemických oblastí, nebo které žijí v endemických oblastech (i krátkodobě),
- které cestují z endemických oblastí do neendemických, kde existuje vektor žluté zimnice,
- které pracují v laboratořích s viry žluté zimnice.
Očkování proti žluté zimnici je podle mezinárodních zdravotnických předpisů jediným povinným očkováním do zemí, jejichž seznam každoročně vydává SZO. Vystavený certifikát o očkování proti žluté zimnici nabývá platnosti 10 dní po základním očkování a platí po dobu 10 let, přestože některé klinické studie potvrzují účinnost tohoto očkování delší než 30 let.
Většina států, které toto očkování vyžaduje před vstupem na jejich území, respektuje věk dítěte. Přesto se lze setkat se situacemi, kdy v případě, že dítě mladší šesti měsíců není očkováno proti žluté zimnici, zůstává před vstupem do země určitou dobu v karanténě. Jediný Pákistán respektuje stav očkování matky novorozence, tj. má-li matka platné očkování proti žluté zimnici (byla-li před otěhotněním očkována), vztahuje se tato platnost i na dítě mladší šesti měsíců.

Vzhledem k vyššímu riziku vážného a potenciálně smrtelného onemocnění souvisejícího s očkováním proti žluté zimnici by osoby starší 60 let měly být očkovány pouze v případě, že existuje jednoznačné a nevyhnutelné riziko přenosu žluté zimnice.
Podle nařízení SZO se očkuje minimálně 10 dní před vstupem do oblasti vyžadující toto očkování. Posilující (booster) imunizace se podle nařízení SZO provádí každých 10 let podáním jedné vakcinační dávky, je-li třeba zachovat kontinuitu ochrany.
Vakcína se podává subkutánně případně i intramuskulárně. Obvykle se intramuskulárně podává do deltoidní oblasti nebo případně do anterolaterální oblasti stehna malých dětí. Vakcína se nesmí aplikovat nitrožilně.

Studie kinetiky sérových protilátek po subkutánním očkování dříve neočkovaných osob ukázaly, že neutralizační protilátky se vytváří do osmi dní.
Naopak hemaglutinačně-inhibiční protilátky se objevují až 12. den, přitom jejich nízké titry (10-40) přetrvávají do 14. dne. Posléze se stabilizují a pak následně pomalu ubývají. IgM protilátky se objevují během 4.-9. dne, postupně rostou a svého maxima dosahují 14.-17. den. Pak jejich hladiny klesají. Během prvních 4-6 týdnů po očkování IgM protilátky bývají 16-256krát vyšší než hladiny IgG protilátek a perzistují zhruba 18 týdnů. Naopak IgG protilátky se objeví mezi 10.-17. dnem, následně se jejich množství stabilizuje nebo mírně roste. Podobně jako IgG lze detekovat také IgA protilátky, které však vymizí do 80 dní po imunizaci.
Minimální protektivní hladina neutralizačních protilátek vyvolaných vakcínou kmene 17D byla odhadnuta jako koncentrace odpovídající ochraně makaka po čenlendži divokým virulentní virem žluté zimnice kmene Asibi o dávce 5,0 log LD50. Logaritmus neutralizačního indexu (LNI, měřený snížením počtu zárodků) >0,7 odpovídá séroprotekci.
Kromě neutralizačních protilátek sehrává v protekci svou roli i tzv. časná protekce zprostředkovaná sice nízkými hladinami specifických protilátek, ovšem doplněná buněčnou imunitou, tj. interferony a NK buňkami.
Mezní hodnota séropozitivitivity - stanovené plakově redukčním neutralizačním testem (PRNt) - se nastavila ke konvenční hodnotě 0,7 LNI. Protože citlivost neutralizačního testu zvyšuje komplement, použily se ke stanovení postvakcinační imunity také hemaglutinační inhibice (HI) a komplement fixační test (CF). IgG ELISA bývá citlivější a specifičtější než CF a HI testy. Výsledky korelují se stanovením PRNt.

Imunogenita
Postvakcinační ochrana nastupuje již během prvního a druhého dne po očkování, tj. před nástupem detekovatelných hladin neutralizačních protilátek.
I když se přítomnost neutralizačních protilátek pozoruje již 7. den po očkování, vysoká sérokonverze bývá obvykle až 14. den. Studijně se potvrdilo, že 10 % očkovaných osob mívá protektivní protilátky už 7. den, ale 90 % osob až 10. den. Výsledky klinického pozorování vedly k závěru, že většina očkovaných osob je vůči žluté zimnici chráněna mezi 8. a 9. dnem, což se stalo závěrem doporučení mezinárodní certifikace tohoto očkování, tj. platnost se počítá od 10. dne.

I když některé studijní výsledky naznačovaly, že děti mívají nižší postvakcinační imunitu než dospělí, nebo že dokonce ji děti ztrácí rychleji, současné studie to již nepotvrdily.
Díky zkřížené reaktogenitě bývá postvakcinační imunitní odpověď jedinců bez předešlé expozice flavivirovou nákazou kvalitativně odlišitelná od jedinců s heterologní flavivirovou imunitou. Studijně byla sledována případná interference postvakcinační a přirozeně získané heterologní imunity vůči flavivirům. Výsledky naznačují, že osoby v minulosti nakažené horečkou dengue mívají potlačenou postvakcinační imunitní odpověď, zatímco osoby nakažené japonskou encefalitidou nikoli. Přirozeně indukované protilátky specifické vůči žluté zimnici mohou ale nemusí snižovat tvorbu neutralizačních protilátek po očkování vakcínou 17D.
Osoby kontinuálně - celoživotně - očkované více než jednou dávkou vakcíny proti žluté zimnici, mívají IgG protilátky zkříženě reagující s dalšími flaviviry. Pozorován je tzv. původní antigenní hřích u osob, které byly v minulosti očkovány vakcínou 17D a následně byly nakaženy jiným flavivirem. V těchto situacích dochází k anamnestické odpovědi, která rychle zvýší protilátky specifické vůči žluté zimnici a imunitní odpověď přirozeně indukovaná aktuální heterologní flavivirovou nákazou se zpomaluje.
Nedostatek bílkovinné složky ve výživě se stal příčinou selhávání imunogenity očkování 17D vakcínou. Katabolický účinek přetrvávající až 12 dní bez doprovodné horečky nebo dalších příznaků zvýšeného metabolismu byl pozorován po očkování podvyživených dětí ve věku 4-11 let. Zdá se tedy, že očkování 17D vakcínou snižuje hladinu tělesného dusíku a zhoršuje klinický stav proteinové podvýživy. Katabolický účinek se nepozoruje po očkování osob s proteinovou dietou.

Protektivní účinnost
Protektivní účinnost očkování byla potvrzena nejen sledováním výskytu žluté zimnice více než 50 let v rizikových oblastech (džungle v Brazílii, země v Jižní Americe), kde masivní očkování vedlo k zastavení šíření žluté zimnice, ale také vymizením žluté zimnice ve frankofonní Africe, kde se od roku 1941 plošně očkovalo FNV vakcínou.
Stanovení protektivní účinnosti očkování vakcínou 17D bylo provedeno v Nigérii během epidemie v roce 1986. Na základě odhadu proočkovanosti populace a počtu laboratorně potvrzených případů žluté zimnice se potvrdilo, že očkování snížilo její incidenci minimálně o 85 %. Bohužel novější stanovení protektivní účinnosti očkování proti žluté zimnici je téměř nerealizovatelné. Důvodem je skutečnost, že obyvatelstvo v endemických oblastech často trpí podvýživou, bývá z velké části HIV pozitivní, což nedovolí stanovit skutečný ochranný účinek tohoto očkování.

Perzistence
Podle mezinárodního doporučení je očkování proti žluté zimnici platné maximálně 10 let, a je-li třeba, musí se opakovat. Toto ustanovení je spíše konzervativní, neboť získaná postvakcinační imunita pravděpodobně přetrvává ještě několik desetiletí. Na dlouho přetrvávající ochraně se podílí zejména imunologická paměť zprostředkovaná specifickými paměťovými B lymfocyty. Studie potvrdily, že další dávka vakcíny podaná 1-14 let po primovakcinaci zesiluje některým očkovancům původní imunitu, a to téměř čtyřikrát.
Imunita získaná po očkování 17D vakcínou patří mezi skutečně dlouhodobé. I když platnost očkování je ustanovena jen na 10 let, studijně se dokázalo, že imunita zhruba 92-97 % perzistuje ještě 16-19 let. V roce 1980 byli veteráni z druhé světové války testováni na přítomnost specifických protilátek po očkování proti žluté zimnici před 30-35 lety. Téměř 81 % z nich a dokonce 97 % veteránů z námořnictva a letectva s dokladem o provedeném očkování bylo séropozitivních.
Pomocí in vitro testů se dokumentovalo, že vakcinační viry se mohou "uskladnit" v těle očkované osoby, pravděpodobně ve folikulárních dendritických buňkách, odkud mohou kontinuálně stimulovat perzistující imunitu.

Osoby s akutním horečnatým onemocněním by se neměly očkovat minimálně dva týdny po úplném vyléčení. Známé těžké alergické reakce na alespoň jednu ze složek vakcíny (např. vaječné proteiny) jsou kontraindikací očkování proti žluté zimnici.
Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací (např. hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe), pak se imunizace další dávkou téže vakcíny kontraindikuje do té doby, dokud nejsou vyjasněny její příčiny.
Vrozené či získané imunodeficience, progredujícím maligní onemocnění, imunosupresivní léčba nebo symptomatická HIV pozitivita, případně asymptomatická HIV pozitivita s prokázanou poruchou imunitního systému, osoby s dysfunkcí brzlíku jsou zpravidla kontraindikacemi očkování proti žluté zimnici. Pro imunokompromitované pacienty představuje toto očkování teoretické riziko vzniku postvakcinační encefalitidy.
Děti mladší šesti měsíců se nesmí proti žluté zimnici očkovat a jen ve výjimečných případech - na základě konzultace se specialistou - ho lze zvážit. Na rozdíl od dospělých osob a dětí starších šesti měsíců pro ně představuje zvýšené riziko postvakcinační encefalitidy.

Vakcína proti žluté zimnici nechrání vůči jiným flavivirovým infekcím, jako např. proti středoevropské nebo asijské klíšťové encefalitidě, japonské encefalitidě nebo virové hepatitidě typu C.
Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je vždy nutné postupovat tak, aby byla včas eliminována.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkované osoby. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkované osoby neumožní provést imunizaci.
Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům se očkování asymptomaticky HIV pozitivních osob provádí jen po individuálním posouzení jeho prospěchu a rizika. Postvakcinační imunitní odpověď osob s asymptomatickou HIV pozitivitou nebo obecně imunokompromitovaných může být snížena. Proto bývá obvykle vhodné sérologicky ověřit očkováním získanou imunitu a případně ji posílit podáním další vakcinační dávky.
V některých případech, pokud je třeba očkovat před cestou do endemických oblastí, je možné pacienty s imunosupresivní léčbou delší než 14 dní, nebo vysokými dávkami imunosupresiv, očkovat proti žluté zimnici minimálně jeden měsíc po jejím ukončení nebo přerušení, a to za předpokladu, že všechny imunologické parametry nevykazují znaky imunodeficience.
Očkování dětí ve věku 6-9 měsíců se provádí jen ve zvláštních případech, vždy po individuálním posouzení jeho prospěchu a rizika. Z důvodu častějšího výskytu postvakcinačních závažných nežádoucích účinků (včetně systémových a neurologických reakcí přetrvávajících déle než 48 hodin, jako neurotropní či viscerotropní onemocnění) pozorovaných u seniorů starších 60 let by se mělo jejich očkování individuálně zvážit.
Očkují-li se alergické osoby, lze provést před imunizací tzv. toleranční test s 0,1 ml vakcíny aplikované intradermálně. Nedojde-li během 10-15 minut k lokálnímu nebo celkovému nežádoucímu účinku, lze podat zbytek vakcíny (0,4 ml) subkutánně.
Protože intramuskulární aplikace může způsobit v místě vpichu hematom, osoby s jakoukoli poruchou krvácivosti, jako je hemofilie nebo trombocytopenie, a antikoagulační léčbou se preferují očkovat subkutánně.
Vakcína proti žluté zimnici se nesmí v žádném případě podávat intravenózně.

Česká legislativa umožňuje očkovat proti žluté zimnici souběžně s jiným očkováním. V některých situacích může být prospěšnější oddělené očkování (zejména tehdy, očekává-li se snížená postvakcinační imunitní odpověď zdravotně stigmatizovaného jedince) s minimálními intervaly dvou týdnů, případně čtyř týdnů po očkování živými vakcínami. Souběžné podání vakcíny proti žluté zimnici s vakcínou proti choleře a parenterální celobuněčnou vakcínou proti břišnímu tyfu je kontraindikováno a doporučuje se zachovat minimálně 3týdenní časový interval.
Živá atenuovaná vakcína proti žluté zimnici se podává minimálně s tříměsíčním časovým odstupem od aplikace imunoglobulinů, nebo se naopak imunoglobuliny podávají minimálně po dvou týdnech po očkování. Tím se zabraní možné interferenci pasivně získaných protilátek s živými viry, které mohou být jimi neutralizovány. To platí také pro všechny přípravky obsahující imunoglobuliny (krev, plazma, krevní deriváty apod.). Pokud se očkuje simultánně, pak se vakcíny podávají jinou injekční stříkačkou do odlišného místa vpichu.
Vakcína se nesmí míchat s jinými léčivy nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce, pokud to nestanoví výrobce. Příkladem je vakcína Stamaril, kterou lze míchat v jedné injekční stříkačce s vakcínou proti břišnímu tyfu Typhim Vi (parenterální subjednotková vakcína vyráběná stejným výrobcem jako vakcína Stamaril), tj. lyofilizát živých oslabených virů se rozpustí v tekuté vakcíně Typhim Vi.
Osoby léčené kortikosteroidy nebo imunosupresivními látkami mohou mít imunitní odpověď sníženou nebo nejistou. Z tohoto důvodu se očkování zpravidla odkládá minimálně jeden měsíc po ukončení léčby nebo se jim sérologicky ověří postvakcinační imunita a případně se očkování doplní o další dávku.
In vitro experimentální údaje sice ukázaly, že antimalarikum s účinnou látkou chloroquine může inhibovat replikaci vakcinačních virů žluté zimnice, ale studie imunogenity tuto interferenci nepotvrdily.

Přestože vliv očkování proti žluté zimnici na vývoj plodu není znám, v době těhotenství se očkuje jen tehdy, je-li riziko možné nákazy větší než riziko postvakcinačních nežádoucích účinků. Těhotenství bývá považováno za relativní kontraindikaci.
Sledování celkem 81 dětí narozených matkám očkovaných během těhotenství potvrdilo pouze v jednom případě přenos vakcinačního viru na plod, bez zjištění jakékoli malformace novorozence. Studie případů a kontrol žen očkovaných na počátku těhotenství ukázala, že relativní riziko spontánního potratu (hodnocené 2,3) není o nic vyšší než v běžné neočkované populaci. Omezené údaje afrických a evropských studií jednoznačně naznačují převažující prospěch očkování těhotných žen vůči žluté zimnici tehdy, je-li riziko jejího výskytu vysoké. Uvedené závěry dokumentuje sledování náhodného očkování 480 těhotných brazilských žen během plošné kampaně v roce 2000. Průměrně se očkovaly mezi pátým a šestým týdnem těhotenství a jejich dětí se sledovaly 12 měsíců po narození. Očkování ženy snášely obdobně jako ostatní. Mírné nežádoucí účinky, nejčastěji lokálního charakteru, zaznamenalo necelých 20 % těhotných žen.
Zdá se, že transplacentární přenos vakcinační viru je asi velmi vzácný, protože specifické IgM protilátky se v pupečníkové krvi neprokázaly a také vzorky placenty byly bez PCR průkazného viru. Počet malformací (2,3 %), potratů (2,5 %), mrtvých novorozenců (0,7 %) a předčasných porodů (7,8 %) odpovídal běžné populaci, tj. zvýšené riziko se nepotvrdilo. Pouze 7 % dětí mělo přítomné neutralizační protilátky ještě 12 měsíců po narození.
Sérologická imunogenita očkování proti žluté zimnici těhotných žen byla srovnatelná s ostatní očkovanou populací, tj. 98,2 % těhotných žen se stalo séropozitivními. Oproti výsledkům prospektivní studie očkování nigerijských těhotných žen se suprese imunitní odpovědi nepozorovala. Jen 38,6 % nigerijských těhotných žen bylo séropozitivních, tj. o 40 % méně než mužů a netěhotných žen. To vedlo k závěru, že by se ženy měly znovu očkovat po porodu, vyžaduje-li si to situace.
Laktace není považována za absolutní kontraindikaci očkování proti žluté zimnici, ačkoli je třeba očkování kojící matky velmi obezřetně zvážit. V Brazílii (2009) byly totiž dokumentovány 2 případy přenosu vakcinačního viru žluté zimnice z očkované matky na kojené dítě, které následně onemocnělo meningoencefalitidou. Proto se doporučuje očkovat jen v naléhavém případě, není-li možné očkování odložit po dosažení věku 6 měsíců kojeného dítěte.

Lyofilizovaná vakcína proti žluté zimnici má obvykle dobu použitelnosti 36 měsíců, je-li skladována v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2 °C do +8 °C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Je-li vakcína rozpuštěna ve vhodném roztoku, měla by být spotřebována okamžitě nejdéle do jedné hodiny, je-li skladována v lednici při teplotě od +2 °C do +8 °C.
Rozpouštědlo se skladuje při lednicové teplotě od +2 °C do +8 °C a může mít dobu použitelnosti delší než je doba použitelnosti lyofilizované vakcíny. Vakcínu i rozpouštědlo je nutné chránit před světlem. Nespotřebovanou vakcínu nelze dále skladovat či aplikovat a je třeba ji vyřadit.

Zdroj: Petráš M, Lesná IK. Manuál očkování 2010, 3.vydání, leden 2010 ©Marek Petráš, pp 609-630