Žlutá zimnice je akutní infekční onemocnění, které vyvolává virus stejného rodu jako jsou viry klíšťové nebo japonské encefalitidy. Zdrojem nákazy u lesního typu infekce bývá opice, zatímco u městského typu je zdrojem infekce sám člověk. V obou případech je přenos na člověka zpostředkován náhodným bodnutím infikovaného komára.
Díky očkování a hubení komárů byla vymýcena zejména městská forma žluté zimnice ve Střední a Jižní Americe. Cirkulace nákazy v džungli však představuje trvalý zdroj infekce lidí. Žlutá zimnice se vyskytuje především v rovníkové oblasti Jižní Ameriky a Afriky.

Onemocnění se po inkubační době, která je 3 až 6 dní, projeví horečkou, bolestmi hlavy a zad, nevolností, zvracením a celkovou schváceností. V těžsích případech může dojít k rozvoji žloutenky, krvácení do kůže i do zažívacího traktu (zvracení krve a černá stolice), ke krvácení z nosu a případně také ke gynekologickému krvácení. V tropických oblastech na žlutou zimnici umírá 3 až 5% domorodců. Tato infekční choroba je nebezpečná především pro návštěvníky těchto oblastí, u nichž zapříčiní až 50% úmrtnosti.

Inaktivované vakcíny
Počáteční pokusy vedly k přípravě inaktivované vakcíny [1,12-14]. Inaktivace spočívala ve fenolovém nebo formaldehydovém usmrcení virové suspenze získané z kultivace na buňkách opičích jater nebo sleziny, případně obojí. Inaktivovaná vakcína vyvolávala ochranu u 80% imunizovaných opic [13]. Tehdejší inaktivované vakcíny však nebyly zkoušeny na přítomnost zbytkových živých virů a výsledky imunogenity na opicích neposkytovaly konzistentní výpověď [15,16]. Navíc první klinická studie v Brazílii, kdy bylo očkováno skoro 25.000 osob, neposkytla průkaznou ochranu vůči žluté zimnici [12]. Další pokusy inaktivovaných vakcín proti žluté zimnici byly připraveny tepelnou nebo UV inaktivací virové tkáňové suspenze (viscerotroptní virus) nebo virové suspenze připravené na myších mozcích (neurotropní virus) [17]. Tyto vakcíny díky reziduálnímu zbytkovému viru zapříčinily u opic samotné onemocnění žluté zimnice a opice, které přežily, byly již vůči žluté zimnici imunní. Také se zjistilo, že bez ohledu na velikost podané dávky plně inaktivované vakcíny, zůstávaly opice bez specifických protilátek a tedy i bez ochrany vůči žluté zimnici. To vedlo k závěru, že inaktivace vede mimo jiné i ke zničení antigenních vlastností očkovací látky. Takové pokusy a studie však byly prováděny výhradně s podáním jediné dávky vakcíny. Naopak při více dávkovém schématu očkování na myších a králících byla prokázána protekce [18] a přítomnost neutralizujících protilátek. Toto zjištění se již později na opicích a u lidí neopakovalo.

Francouzská neurotropní vakcína (FNV)
Několikerým pasážováním virů žluté zimnice na buňkách myšího mozku se podařilo připravit neuroadaptovaný francouzský kmen, který ztratil svůj původní viremický charakter vůči opicím (viscerotropismus). I tak se v následujících studií ukázalo, že způsobuje horečku a virémii u vysokého počtu opic, včetně smrtící encefalitidy po intracerebrální nebo intranazální inokulaci a u některých zvířat i po subkutánní aplikaci viru [2,11,19,20]. Tento nový virus byl stejně nebezpečný jako divoký a to tehdy, nebyl-li podáván souběžně s lidským antisérem.
První pokusy imunizovat člověka s tímto francouzským kmenem bez současného podávání lidského antiséra se provedl v roce 1932 [3,21]. Ukázalo se totiž, že virová suspenze tohoto kmene stárne při pokojové teplotě, tj. dochází k jejímu oslabení. První klinické studie dokonce prokázaly, že již po podávání první dávky dochází u zhruba 70% osob k tvorbě protilátek [4]. Bohužel tolerance tohoto virového kmene nebyla vysoká a u jedné třetiny očkovaných vyvolávala horečnaté reakce. Mimo to se pozorovaly velmi závažné nežádoucí účinky, jako je myelitida a meningitida. To vedlo k modifikaci schématu a způsobu očkování s touto vakcínou, např. se podávala jen jedna dávka a místo vpichu se potíralo olivovým olejem nebo vaječným žloutkem, aby se snížilo rozšíření viru [22], nebo se vakcína podávala podkožně skarifikací (podobně jako v té době vakcína proti pravým neštovicím) [23]. Změna způsobu podání vakcíny vedla k jejímu masovějšímu používání, neboť se zvýšila bezpečnost a tolerance tohoto očkování při zvýšené protektivní ochraně vůči žluté zimnici. Její sérokonverze byla odhadována až na 95% [25].
Výroba této vakcíny (FNV) spočívala v jednopasážové kultivaci. Po intracerebrální inokulaci mladých 2-3měsíčních myší s dávkou 20.000 LD50 [24] byly nemocné myši utraceny a jejich mozek byl asepticky odstraněn a lyofilizován. Zhruba 0,4 g lyofilizátu odpovídalo 100 dávkám. Po rekonstituci v 2 ml byla doporučená minimální účinnost stanovena na 5000 LD50 v jedné dávce. Výroba této vakcíny definitivně skončila v roce 1982 a byla nahrazena dodnes používanou vakcínou obsahující virový kmen 17D.

Živá oslabená vakcína kmene 17D
Tato vakcína vznikla v 50. letech minulého století v důsledku potřeby snížit náklady a zjednodušit její výrobu v té době používané vakcíny FNV [26]. Vakcína se připravovala na vejcích s nebo bez pasážování na buňkách myšího mozku. Klinické zkoušky však zjistily, že taková vakcína ztrácí až 15% sérokonverzi očkovaných osob [27]. Přidání druhé dávky do schématu ve 14denním intervalu sérokonverzi zvýšilo [28]. Srovnání této vakcíny s vakcínou FNV jednoznačně vedlo ve prospěch vakcíny FNV [26].
Kmen 17D byl získán empiricky sekvenčním pasážováním prototypového divokého viru kmene Asibi na substrátu s možným růstovým potenciálem [5,29]. Tento postup zvětšil výběr variant s pozměněnými biologickými vlastnostmi bez neuroadaptace na myším mozkum, jako tomu bylo u vakcíny FNV. První in vitro pasáže se prováděly s Asibi virem na kulturách rozemletých embryonálních myších tkání. Po 18 subkultivacích se virus přenesl do kultivačního média z rozemletého kuřecího zárodku. Kmen 17D vznikl 58 pasážemi a dále byl namnožen na subkultuře z rozemletých kuřecích zárodků, ze kterých byly odstraněny tkáně mozku a míchy. Poslední kultivace před vznikem vakcíny určené k lidskému očkování se provádí na embryonálních vejcích. Ke snížení opičí neurovirulence a ke ztrátě viscerotropismu dochází mezi 89. a 114 pasáží, myší neurovirulence se snižuje mezi 114. a 176. pasáží. Tato vakcína byla lépe tolerovaná a indukovala protektivní protilátky. Podobné výsledky jako preklinické studie prokázaly i klinické studie s vakcínami obsahující 227. a 229. pasáž, které se podávaly neimunním dobrovolníkům [6,7]. Vakcína se začala k očkování používat od roku 1938. V pozdějších letech se připravovaly další podkmeny jako 17DD high (305-395 pasáží) a 17D2 (220 pasáží), které však potvrdily jejich nadměrné oslabení, což vedlo k nízké sérokonverzi a slabé imunogenitě u opic [30,31]. Navíc se některé podkmeny (17D-NY 104, 17D3, 17D-NY 310) ukázaly jako více reaktogenní, způsobující encefalitidu [32]. Mimo to se ukázalo, že nejvnímavějšími k nežádoucím účinkům po očkování s těmito vakcínami jsou děti ve věku 5-14 let, u nichž se objevovaly neurologické komplikace po 9-12 dnech po očkování. Tyto poznatky vedly k zavedení významných kontrol primárních a sekundárních seed lot systémů tak, aby se vyvarovalo ke změně biologických vlastností použitých kmenů ve vakcíně. V roce 1945 byl stanoven výrobní standard [33]. Teprve však o více než 10 let později (v roce 1957) SZO vydala požadavky pro výrobu vakcíny proti žluté zimnici, ve kterých přesně standardizovala výrobní postup a seed lot systém [34]. V současnosti se používají jen dva 17D podkmeny jako SZO standardy: 17DD (195. pasáž původního 17D kmene) a 17D-204 (204. pasáž původního 17 D kmene). Stávající vakcíny jsou buď celkovou 286. pasáží z kmene 17DD nebo celkovou 233-239. pasáží z kmene 17D-204.
Dnešní vakcína proti žluté zimnici se vyrábí z odvozeného kmene 17D na embryonálních vejcích. 17D vakcíny jsou heterogenní směsí vícevirionové subpopulace a mohou se lišit v počtu zárodků [10], stopami oligonukleotidů [35] a sekvencí nukleotidů [8,9,36]. Dosud se nepotvrdila odlišnost bezpečnostního a účinnostního profilu vakcín odvozených z původního kmene 17D. Detailní studie genetické a antigenní variace mezi odlišnými 17D vakcinačními kmeny za použití oligonukleotidové mapy a analýzy monoklonálních protilátek vedla ke zjištění, že existuje mezi nimi vysoký stupeň genetické a antigenní podobnosti [35]. Homologie RNA sekvence mezi jednotlivými vakcínami dokonce dosahuje 98-100%, což potvrzuje užitečnost virového seed lot systému.

Minimální požadavek na účinnost vakcíny proti žluté zimnici kmene 17D je 3,0 log MLD50 (nebo počet PFU na buněčné kultuře, která je tomu ekvivalentem) [38]. Výrobci toto minimum překračují minimálně 5krát a to právě s ohledem na ztrátu během skladování. Dávka, při které si minimálně 90% zvířat vytvoří hladiny protilátek nad stanovenou protektivní mezí (LNI >0,7), odpovídá zhruba 1000 MLD50 a 90% protektivní dávka vůči letální čelendži byla stanovena přibližně na 200 dospělé MLD50. 50% imunizující dávka (ID50) je přibližně 2 MLD50.
Minimální dávka, která vede k sérokonverzi, se pohybuje mezi 14 a 140 MLD50 [39]. Při velikosti vakcinační dávky 14 MLD50 dochází u 70% očkovanců k sérokonverzi. Z velkého počtu různých klinických studií vyplývá, že vakcinační dávka o síle 10-50 MLD50 imunizuje více než 85% osob [37,40,41] a dávka o síle 100-200 MLD50 vyvolá sérokonverzi u více než 90% očkovaných osob. Podle požadavku SZO na minimální účinnost musí být vakcinační dávka 5-50krát vyšší než je 90% imunizující dávka.
Zajímavým je to, že byl zjištěn opačný vztah mezi vakcinační dávkou a titrem protilátek [30,37,40,41]. Ukázalo se, že osoby očkované s dávkou 5-50 MLD50 dosahují významně vyšší imunitní odpovědi než osoby očkované s dávkou 500-5000 MLD50 [37].

Vakcína proti žluté zimnici je určena pro aktivní imunizaci dětí starších 9 měsíců a dospělých osob (vy výjimečných situacích lze očkovat i děti starší 6 měsíců).
Očkování se doporučuje těmto osobám:
- osoby starší 9 měsíců, které cestují do endemických oblastí, nebo které žijí v endemických oblastech (i krátkodobě),
- neočkované osoby, které cestují z endemických oblastí do neendemických,
- osoby, které pracují v laboratořích s viry žluté zimnice,
- osoby s asymptomatickou HIV infekcí, které mohou být ohroženy nákazou žluté zimnice.
Očkování proti žluté zimnici je podle mezinárodních zdravotnických předpisů jediným povinným očkováním do zemí, jejichž seznam každoročně vydává SZO. Vystavený certifikát o očkování proti žluté zimnici nabývá platnosti 10 dní po základním očkování a platí po dobu 10 let, přestože některé klinické studie potvrzují účinnost tohoto očkování delší než 30 let.

Většina států, které toto očkování vyžadují před vstupem na jejich území, respektují věk dítěte. Přesto se lze setkat i se zeměmi, kde v případě, že dítě mladší 6 měsíců není očkováno proti žluté zimnici zůstává před vstupem do země určitou dobu v karanténě. Jediný Pakistán respektuje stav očkování matky novorozence, a má-li matka platné očkování proti žluté zimnici (tj. byla před otěhotnění očkována), vztahuje se tato paltnost i na dítě mladší 6 měsíců.

VYHLÁŠKA (č. 537/2006) ze dne 29. listopadu 2006
o očkování proti infekčním nemocem

Vyhláška se tomuto očkován nevěnuje.

Dávkování:
Jedna dávka vakcíny bývá 0,5 ml. Primární imunizace je prováděna jednou dávkou jak u dětí starších 6 měsíců tak i dospělých osob.
U osob s imunodeficiencí (např. HIV pozitivní), které je třeba očkovat, nemusí být očkování jednou dávkou dostatečné. Je-li třeba, doporučuje se provádět sérologické vyšetření, na jehož základě lze primovakcinaci rozšířit o jednu dávku navíc, pokud nebyla dosažena dostatečná séroprotekce.
Vzhledem k vyššímu riziku vážného a potenciálně smrtelného onemocnění souvisejícího s očkováním proti žluté zimnici by u osob starších 60 let měla být vakcína aplikována pouze v případě, že existuje značné a nevyhnutelné riziko přenosu žluté zimnice.
Podle nařízení SZO se očkuje minimálně 10 dní před vstupem do země vyžadující toto očkování.
Boosterující (posilující) imunizace se podle nařízení SZO provádí každých 10 let podáním jedné vakcinační dávky.

Způsob podání:
Vakcína se doporučuje podávat subkutánně případně i intramuskulárně. Při intramuskulárním podání se nejčastěji volí místo vpichu v deltoidní oblasti nebo u malých dětí (6 měsíců až 2 roky) v anterolaterální straně stehna.
Vakcína se nesmí aplikovat nitrožilně.

Neaplikovatelné.

- Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně do 2 týdnů po úplném vyléčení.
- Známé těžké alergické reakce (např. na vaječné bílkoviny) na alespoň jednu ze složek vakcíny jsou kontraindikací pro očkování proti žluté zimnici.
- Pokud po imunizaci dojde ke vzniku komplikací (např. hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe), pak imunizace další dávkou téže vakcíny je kontraindikována do té doby, dokud nejsou vyjasněny příčiny této komplikace.
- Vrozené či získané imunodeficience, rozvíjející se maligní onemocnění, imunosupresivní léčba nebo symptomatická HIV pozitivita, případně asympotomatická HOV pozitivita s prokázanou poruchou imunitního systému, osoby s dysfunkcí brzlíku (včetně tymomu a tymektomie) jsou kontraindikacemi pro očkování vůči žluté zimnici. Pro pacienty s imunodeficiencí představuje toto očkování teoretické riziko vzniku postvakcinační encefalitidy.
- Věk dítěte mladšího 6 měsíců je dočasnou kontraindikací pro očkování a jen ve výjimečných případech na základě konzultace se specialistou lze toto očkování provést. Děti mladší 6 měsíců bývají narozdíl od dospělých osob a dětí starších 6 měsíců tímto očkováním vystaveny zvýšenému riziku vzniku postvakcianční encefalitidy.

Ačkoliv virus žluté zimnice patří mezi flaviviry, vakcína proti žluté zimnici nechrání očkovanou osobu vůči jiným flavivirovým infekcím, jako např. proti středoevropské klíšťové encefalitidě, proti japonské encefalitidě nebo proti virové hepatitidě typu C.
Výjimečně existuje možnost vzniku anafylaktického šoku a je vždy nutné postupovat tak, aby tato možnost byla včas eliminována.
Před očkováním se doporučuje zhodnotit zdravotní stav očkované osoby. Je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud zdravotní stav očkované osoby neumožní provést imunizaci.
Imunitní odpověď po očkování může být snížena u osob s asymptomatickou HIV pozitivitou nebo u imunodeficitních osob. U těchto pacientů se obvykle doporučuje provést sérologické vyšetření získané imunity a případně posílit jejich imunitu podáním další vakcinační dávky.
V některých případech, pokud je třeba provést toto očkování před cestou do endemických oblastí, je možné pacienty s imunosupresivní léčbou delší než 14 dní) očkovat proti žluté zimnici minimálně jeden měsíc po ukončení nebo přerušení této imunosupresivní léčby a to za předpokladu, že všechny imunologické parametry nevykazují abnormality imunodeficience.
Vzhledem k nedostatečným klinickým údajům se očkování asymptomaticky HIV pozitivních osob provádí jen po individuálním posouzení prospěchu a rizika očkování vzhledem k možnému riziku z nákazy žluté zimnice.
Očkování dětí ve věku 6-9 měsíců se provádí jen ve zvláštních případech a vždy po individuálním posouzení jeho prospěchu a rizika. U osob starších 60 let bývá výskyt závažných nežádoucích účinků (včetně systémových a neurologických reakcí přetrvávajících déle než 48 hodin, jako neurotropní či viscerotropní onemocnění) častější, doporučuje se rovněž individuálně posoudit vhodnost takového očkování.
V případě očkování alergických osob se někdy doporučuje provést před imunizací tzv. toleranční test: 0,1 ml vakcíny se aplikuje intradermálně. Pokud nedojde během 10-15 minut k lokálnímu nebo celkovému nežádoucímu účinku, podá se zbytek vakcíny (0,4 ml) subkutánně.
Stejně jako u všech přípravků biologické povahy nelze vyloučit projev přecitlivělosti vůči některé ze složek vakcíny, a proto je třeba mít při očkování k dispozici adrenalin v ředění 1:1.000 nebo kortikosteroidy pro snížení projevů těchto reakcí vzniklých bezprostředně po očkování. Z tohoto důvodu by měla být očkovaná osoba pod dohledem lékaře 30 minut po aplikaci vakcíny.
Protože intramuskulární injekce může způsobit v místě vpichu hematom, osobám s jakoukoli poruchou krvácivosti, jako je hemofilie nebo trombocytopenie, a osobám s antikoagulační léčbou se místo intramuskulární aplikace podává vakcína subkutánně.
Vakcína proti žluté zimnici se nesmí v žádném případě podávat intravenózně a intravaskulárně.

I když vakcína proti žluté zimnici může být za podmínek povolených místními předpisy podávána souběžně s těmito očkovacími látkami: proti dětské přenosné obrně (perorální živá i inaktivovaná vakcína), proti tuberkulóze, proti břišnímu tyfu (perorální nebo parenterální subjednotková vakcína), proti spalničkám, proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli, proti meningokokové meningitidě skupiny A a C, běžně se simultánní očkování nedoporučuje, neboť se může snížit účinnost všech souběžně prováděných očkování.
Souběžné podání vakcíny proti žluté zimnici s vakcínou proti choleře a parenterální celobuněčnou vakcínou proti břišnímu tyfu je kontraindikováno a doporučuje se zachovat minimálně 3-týdenní časový interval.
Živá atenuovaná vakcína proti žluté zimnici se podává minimálně s tří měsíčním časovým odstupem od aplikace imunoglobulínu nebo naopak se imunoglobulíny podávají minimálně po 2 týdnech po očkování živou vakcínou proti žluté zimnici. Tím se zabraní možné interferenci pasivně získaných protilátek se živými viry, které mohou být takto neutralizovány, aniž by mohly stimulovat imunitní systém očkované osoby. Toto pravidlo platí také pro všechny přípravky obsahující imunoglobulíny (krev, plazma, krevní deriváty apod.).
Je-li očkovací látka používána simultánně s jinou vakcínou, podává se do jiného místa vpichu jinou injekční stříkačkou a jehlou. Vakcína nesmí být míchána s jinými léky nebo vakcínami v jedné injekční stříkačce, pokud toto nestanoví výrobce pro konkrétní vakcínu. Příkladem je vakcína Stamaril Pasteur, kterou lze míchat v jedné injekční stříkačce s vakcínou proti břišnímu tyfu Typhim Vi (parenterální subjednotková vakcína). Lyofilizát s virovými zárodky (Stamaril) se rozpouští v tekuté vakcíně Typhim Vi.
U osob léčených kortikosteroidy nebo imunosupresivními látkami, může být imunitní odpověď snížena nebo pochybná. Z tohoto důvodu se vakcinace u těchto osob může odložit na dobu minimálně 1 měsíce po ukončení léčby imunosupresivními látkami nebo se u nich provádí sérologické vyšetření a podle stavu získané imunitní odpovědi se případně očkování doplní o další vakcinační dávku.
Experimentální údaje in vitro [1] sice ukázaly, že antimalarikum s účinnou látkou chloroquine může inhibovat účinnost vakcinačních virů žluté zimnice, přesto klinické studie tuto interferenci nepotvrdily [2,3].

Literatura
1. Brandriss MW, Schlesinger JJ. Antibody-mediated infection of P388D-1 cells with 17D yellow fever virus: effects of chloroquine and cytochalasin B. J Gen Virol 1984;65:791-794.
2. Tsai TF, et al. Chloroquine does not adversely affect the antibody response to yellow fever vaccine. J Infect Dis 1986;154:726-272.
3. Barry M, et al. The effect of chloroquine prophylaxis on yellow fever vaccine antibody response: comparison of plaque reduction neutralization test and enzyme-lined immunosorbent assay. Am J Trop Med Hyg 1991;44:78-82.

Přestože vliv očkování proti žluté zimnici na vývoj plodu není znám, provádí se toto očkování v době těhotenství jen tehdy, je-li riziko možné nákazy větší než riziko očkování. Těhotenství bývá považováno za relativní kontraindikaci.
Laktace není považována za absolutní kontraindikaci pro očkování proti žluté zimnici. Doporučuje se v těchto situacích očkovat jen v naléhavých případech.

Postvakcinační encefalitida
17D vakcína si zachovává určitou míru neurovirulence jak nejen potvrzují testy intracerebrální inolkulace myší a opic ale i vzácný výskyt postvakcinační encefalitidy u očkovaných osob. K těmto případům dochází zejména ale nejen u velmi malých dětí. Od roku 1952 bylo celkem zaznamenáno 21 případů postvakcianční meningoencefalitidy. Ke 13 případům došlo u dětí mladších 4 měsíců. Po zavedení omezujícího doporučení tohoto očkování u dětí starších 6 měsíců [1] došlo k významnému snížení počtu případů těchto neurologických onemocnění. Incidence postvakcianční encefalitidy u velmi malých dětí se odhaduje zhruba na 0,5 až 4 případy na 1000 očkovaných dětí. Naopak riziko vzniku této encefalitidy u osob starších 9 měsíců je extrémně nízké [2].
Incidence v této věkové kategorii se dohaduje na 1 případ z 8 miliónů podaných dávek vakcíny.

Literatura
1. Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee. Yellow fever vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 18:189, 1969.
2. Stuart G. Reactions following vaccination against yellow fever. In Smithburn KC, Durieux C, Koerber R, et al (eds). Yellow Fever Vaccination. Geneva, World Health Organization, 1956, p 143.

Lyofilizovaná vakcína proti žluté zimnici má obvykle dobu použitelnosti 36 měsíců, je-li skladována v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2°C do +8°C. Po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu se vakcína nesmí používat. Je-li vakcína rozpuštěna ve vhodném roztoku, měla by být spotřebována okamžitě nejdéle do 1 hodiny, je-li skladována v lednici při teplotě od +2°C do +8°C.
Rozpouštědlo se skladuje při lednicové teplotě od +2°C do +8°C a může mít dobu použitelnosti delší než je doba použitelnosti lyofilizované vakcíny. Vakcínu i rozpouštědlo je nutné chránit před světlem. Nespotřebovanou vakcínu nelze dále skladovat či aplikovat a je třeba ji vyřadit.