Konjugovaná hemofilová vakcína je určena k očkování dětí ve věku šesti týdnů, respektive starších tří měsíců podle české legislativy, bylo-li dítě po narození očkované proti tuberkulóze a jizvička po něm je dokonale zhojená. Očkovat dospělé osoby lze v případech, jsou-li ohroženy rizikem komplikací tohoto onemocnění a výrobce příslušné vakcíny neomezuje její použití pro osoby starší pět let.

Je-li vakcína lyofilizovaná, pak se před použitím rekonstituuje ve vhodném rozpouštědle (s ní společně dodávaném). Aplikuje se buď intramuskulárně, nebo případně hluboko subkutánně do anterolaterální (případně gluteální) oblasti stehna dětí mladších dvou let nebo do oblasti deltového svalu dětí starších dvou let. Subkutánně se preferuje tehdy, existuje-li riziko hemoragické diatéze, trombocytopenie nebo obecně poruchy srážení krve. Vakcínu nelze podávat intravenózně.

Kapsulární polysacharidový antigen není schopný stimulovat dostatečné množství paměťových B buněk, tj. anamnestická odpověď po restimulaci čistou polysacharidovou vakcínou schází.
Nejen antikapsulární protilátky, ale také specifické vůči proteinům vnější membrány hemofilu mají baktericidní i funkční fagocytární aktivitu zprostředkovanou přes komplement C3.
I když se na ochraně vůči Hib podílí pravděpodobně více faktorů, jedním z rozhodujících je existence sérových IgG protilátek, specifických vůči polysacharidovému pouzdru Hib, vykazujících baktericidní aktivitu. To ostatně potvrdila absence Hib onemocnění u pacientů s agamaglobulinémií substitučně léčených imunoglobulinem nebo snižující se incidence Hib s rostoucím množstvím specifických protilátek.
Výskyt hemofilových onemocnění je u nejmenších dětí, mladších dvou až tří měsíců, velmi vzácný, neboť ty jsou s vysokou pravděpodobností chráněny transplacentárně přenesenými mateřskými protilátkami.
Děti mladší 18 měsíců se považují za populaci nejvnímavější vůči Hib, protože jejich imunitní systém není dostatečně zralý. Ten pak nedokáže odpovídat na případný záchyt bakterie Haemophilus influenzae typu b, neboť její kapsulární polysacharid je výhradně rozpoznáván B buňkami bez podpůrné prezentace dalšími buňkami imunitního systému, tj. chová se jako T-independentní antigen.
Kapsulární antigen se konjugací na protein stává T-dependentním a dokáže se prezentovat nedostatečně zralým B buňkám malých dětí pomocí T helper buněk a fagocytů, jako jsou makrofágy, dendritické buňky apod.

Je velmi pravděpodobné, že přirozeně vyvolaná imunita je komplexnější a tedy i séroprotektivní hladiny stanovených protilátek mohou být relativně nízké, tj. minimálně 0,15 µg/ml. Dodnes se tato séropozitivní mez postvakcinačních protilátek považuje za krátkodobě ochrannou. Naopak jedinci s postvakcinačními protilátkami v koncentraci vyšší než 1,0 µg/ml zůstali vždy vůči hemofilovým nákazám dlouhodobě chráněni, a proto se tato mez označuje za optimální séroprotektivní s dlouhodobě přetrvávajícím ochranným účinkem. Kromě toho se potvrdilo, že koresponduje s minimálním titrem baktericidních protilátek 1,3.
Eliminaci možného bacilonosičství Hib přispívají teprve vysoké hladiny protilátek, tj. minimálně 5 µg/ml [43], které mohou zabránit bakteriální kolonizaci Hib na povrchu sliznice nosohltanu.

Imunogenita
KImunogenita očkování jednou dávkou polysacharidové vakcíny byla u těch nejmenších velmi slabá, tj. pouze 8-20 % dětí mělo postvakcinační protilátky v koncentracích vyšší než 0,15 µg/ml a jen 2 % z nich ji měly dokonce vyšší než 1,0 µg/ml. S věkem se sérologická účinnost očkování zvyšovala. Podobně s věkem očkovance byla ovlivněna i perzistence indukovaných protilátek, tj. děti očkované do dvou let je kompletně ztratily během dalšího 1,5 roku, očkované ve třetím roce si je uchovaly maximálně po dobu 1,5 roku a očkované později minimálně po dobu 3,5 let.
Nedostatky polysacharidové vakcíny odstranily teprve konjugované Hib vakcíny. První PRP-D, která byla konjugovaná na difterickém anatoxinu, ale těm nejmenším a nejohroženějším (mladším šesti měsíců) poskytovala jen omezenou ochranu.
Nejrychleji imunitu získávají děti očkované konjugovanou vakcínou PRP-OMP, protože už první dávka indukuje anti-PRP protilátky v koncentracích vyšších než 1,0 µg/ml u téměř 80 % dětí. Zjistilo se, že třetí dávka nevede k další tvorbě protilátek a zvýšení sérokonverze, proto základní schéma očkování touto vakcínou tvoří pouze dvě dávky. Díky své časné indukci postvakcinační imunity našla uplatnění zejména v těch oblastech, kde incidence Hib onemocnění byla vysoká.

Obě HbOC a PRP-T vakcíny se hodnotí jako vysoce imunizující, prakticky srovnatelné, i když možná o něco imunogennější je vakcína HbOC. Významnější rozdíl se pozoruje v aviditě, která je nejvyšší u kapsulárních protilátek indukovaných HbOC vakcínou, tj. zhruba dvakrát vyšší než indukovaných PRP-T, a nejnižší (téměř pětkrát nižší) indukovaných vakcínou PRP-OMP.

Základní očkování jakoukoli konjugovanou vakcínou zajistí u většiny očkovaných dětí relativně vysoké hladiny protilátek, které ale nepřetrvávají dlouho a zhruba do jednoho roku se sníží téměř šestkrát. Proto se základní očkování doplňuje jednou posilující (booster) dávkou podanou zhruba o 6-10 měsíců později.
Existence několika typů konjugovaných Hib vakcín vedla ke studiím kompatibility a případné záměny jedné druhou, a to jak během základního očkování, tak případně booster dávky. Výsledky sérologické imunogenity ukázaly, že záměna jednotlivých typů vakcín může být dokonce prospěšná a zvýšit nejen sérokonverzi, ale také hladiny dlouho perzistujících protilátek.

Negativní interference imunitních odpovědí byla pozorována po očkování vakcínou obsahující kombinaci hemofilové a acelulárních pertusových složek vakcíny. Snad její nejmarkantnější snížení přineslo zrychlené třídávkové schéma očkování ve věku 2-3-4 měsíců ve Velké Británii.
Původně se předpokládalo, že integritu konjugované PRP-T složky v kombinované vakcíně může narušovat hydroxid hlinitý. Částečnému zlepšení imunitní odpovědi napomohla náhrada hydroxidu hlinitého za fosforečnan. Později se ale ukázalo, že pravděpodobnou příčinou je nadměrné množství tetanického anatoxinu v kombinované vakcíně ve shodě s proteinovým nosičem konjugátu PRP-T, který potlačuje epitopy polyribosyl-ribitol fosfátu. Imunitní odpověď PRP-T totiž závisí na zvyšujícím se množství souběžně podaného tetanického anatoxinu. K epitopové supresi kapsulárního polysacharidu dochází tehdy, existuje-li vysoké množství protilátek specifických vůči proteinovému nosiči, který ho konvertuje v T-dependentní antigen. Jedná se o obecný jev.
Předpokládá se, že tento fenomén je maskován adjuvantní celobuněčnou pertusovou složkou, neboť po očkování kombinovanými vakcínami, které ji obsahují, není tento jev pozorován. Epidemiologická studie případů a kontrol určila zvýšené riziko výskytu invazivních hemofilových onemocnění typu b u britských dětí očkovaných kombinovanými vakcínami DTaP-Hib stoupající s počtem podaných dávek, tj. riziko invazivních Hib onemocnění se po třetí dávce zvýšilo až 8krát. V roce 2004 po zavedení čtvrté dávky (booster) došlo k významnému snížení incidence Hib u dětí ve věku jednoho až čtyř let ze 127 na 16 případů.
Meta-analýza studií imunogenity kombinovaného a odděleného/simultánního očkování potvrdila sníženou odpověď konjugované Hib složky v kombinované vakcíně s acelulárními pertusovými složkami. Poměr relativních rizik nedostatečné postvakcinační imunity se stává střední, tj. 2,09-2,73.

Protektivní účinnost
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie, ve které se 42 000 gambijských dětí očkovalo buď samotnou vakcínou DTP nebo v kombinaci s PRP-T ve věku dvou, tří a čtyř měsíců, potvrdila vysoce spolehlivou účinnost očkování konjugovanou vakcínou PRP-T. Její protektivní účinnost byla 95% a dokonce 100% vůči pneumoniím způsobených Hib. Mimo to se zjistilo, že očkováním se snížila incidence jakýchkoli pneumonií potvrzených snímkováním až o 21 %.
Také 70 000 chilských dětí očkovaných buď samotnou DTP, nebo společně s PRP-T ve věku dvou, čtyř a šesti měsíců bylo téměř z 92 % chráněno vůči invazivním onemocněním Hib. Kromě toho protektivní účinnost vůči meningitidám způsobeným Hib dosahovala 91,3 % a pneumoniím stejné etiologie 80 %.
Epidemiologická studie potvrdila, že finské děti kompletně očkované celkem třemi dávkami této vakcíny (4-6-14/18 měsíců) jsou dokonale chráněné. Pouze neúplně očkované děti, v rámci základního nebo posilujícího očkování, nemusí být spolehlivě chráněné.

Perzistence
Je pravděpodobné, že v zemích, kde perzistuje environmentální bakterie Haemophilus influenzae typu b, případně jiné bakterie sdílející s ní podobné epitopy, je základní očkování třemi dávkami dostatečné. Naopak tam, kde tyto podmínky nejsou splněny, mohou být základní tři dávky nedostatečné. Příkladem byla zvýšená incidence Hib u britských dětí mladších čtyř let, očkovaných zrychleným schématem (2-3-4 měsíce, bez posilující čtvrté dávky), pozorovaná v roce 2002. Ta totiž vzrostla 4,3krát během šesti let plošného očkování (tj. z 31 na 134 případů na 100 000 očkovaných dětí). Zavedením booster dávky ve druhém roce života se pak incidence rychle snížila.
Odhaduje se, že hladiny protilátek indukované primovakcinací dětské populace s mírnou expozicí Hib mohou přetrvávat asi 2-3 roky.
Posílí-li se získaná imunita ještě booster dávkou ve druhém roce života, hladiny postvakcinačních protilátek se během půl roku ustálí a dalších šest let zůstávají téměř konstantní.

Osoby s akutním horečnatým onemocněním nesmí být očkovány minimálně dva týdny po úplném vyléčení. Známé těžké alergie na alespoň jednu ze složek vakcíny se stávají kontraindikací očkování proti hemofilovým nákazám typu b. Objeví-li se po předešlém očkování proti Hib komplikace, další očkování stejnou vakcínou se odkládá do doby vyjasnění její příčiny.

Očkovat lze jen děti v dobré zdravotní kondici, proto je-li třeba, očkování se odloží do té doby, dokud to zdravotní stav neumožní. Vždy existuje možnost vzniku anafylaktického šoku, proto by se mělo postupovat tak, aby se jeho riziko minimalizovalo.
Očkování proti hemofilovým nákazám typu b chrání výhradně proti jimi způsobenými invazivními onemocněními jako je meningitida, epiglotitida, pneumonie, sepse apod. Nechrání ale proti onemocněním způsobeným jinými opouzdřenými nebo neopouzdřenými bakteriemi Haemophilus influenzae. Konjugovaný protein (tetanický, původní či modifikovaný difterický anatoxin, případně protein meningokokové membrány) je nedostatečně imunizující, proto nelze očekávat žádnou ochranu vůči tetanu, záškrtu nebo meningokokovým nákazám v souvislosti s očkováním konjugovanou vakcínou proti Hib.
Imunokompromitované osoby sice lze očkovat proti Hib, nicméně jejich imunitní odpověď může být nižší, a proto v případě předpokládaného rizika expozice této nákazy zůstává vhodné sérologicky ověřit hladiny postvakcinačních protilátek.
Indikace některých komerčních vakcín mohou být výrobcem omezeny, tj. nelze je používat pro očkování osob starších pěti nebo šesti let.

Česká legislativa umožňuje očkovat proti hemofilovým nákazám typu b souběžně s jiným očkováním. V některých situacích může být prospěšnější oddělené očkování (zejména tehdy, očekává-li se snížená postvakcinační imunitní odpověď zdravotně stigmatizovaného jedince) s minimálními intervaly dvou týdnů, případně čtyř týdnů po očkování živými vakcínami. Pokud se očkuje simultánně, pak se vakcíny podávají jinou injekční stříkačkou do odlišného místa vpichu. Před aplikací vakcínu nelze míchat s jinou.
U osob léčených imunosupresivy včetně chemoterapie může být imunitní odpověď snížena nebo nejistá. Je-li to možné, pak se očkování odloží minimálně jeden měsíc po ukončení nebo přerušení léčby. V opačném případě se sérologicky ověří získaná protilátková imunita.
Nejnovější poznatky naznačují určitý vliv antipyretické profylaxe postvakcinačních nežádoucích účinků nesteroidními antirevmatiky (např. paracetamolem nebo ibuprofenem) na tvorbu imunitní odpovědi po očkování šestivalentní kombinovanou vakcínou s acelulárními pertusovými složkami. Pravděpodobně dochází jen ke specifickému negativnímu ovlivnění tvorby postvakcinačních anti-PRP protilátek. Téměř o 20 % méně primovakcinovaných dětí nemusí mít séroprotektivní hladiny protilátek (tj. nad 1 µg/ml) a geometrické průměry titrů se snížily zhruba o polovinu.
Důvodem může být epitopová interference specificky konjugovaných PRP antigenů Hib vakcín s přítomnými nesteroidními antirevmatiky podanými před očkováním nebo během krátké doby po něm. Pozdější podávání paracetamolu postvakcinační imunitu neovlivnilo. Jev je silnější u malých dětí a zdá se, že s věkem ustupuje.

Obecně výrobci nedoporučují očkovat proti hemofilovým nákazám typu b těhotné nebo kojící ženy, zpravidla z důvodu věkového limitu indikace očkování.
Přesto neexistuje žádný důkaz o tom, že by očkování proti Hib bylo pro těhotné nebo kojící ženy nebezpečné. Očkování těchto žen lze zvážit zejména s ohledem potencionálního rizika expozice novorozence v oblastech se zvýšenou incidencí Hib.
Studijně bylo očkováno asi 50 těhotných texaských žen ve třetím trimestru konjugovanými (PRP-D a HbOC) a čistou polysacharidovou vakcínou. Očkování nikterak neovlivnilo průběh jejich těhotenství, porodu a vývoj plodu. Jejich novorozenci ve věku dvou měsíců měli relativně vysoké hladiny specifických protilátek vůči Hib. Přitom minimálně 10krát vyšší hladiny byly pozorovány u dětí matek očkovaných konjugovanými vakcínami než polysacharidovou. V šesti měsících se jim hladiny protilátek průměrně ustálily na 2,1 µg/ml, bez ohledu na typ vakcíny použité k očkování jejich matek.
Asi 300 těhotných gambijských žen bylo očkováno konjugovanou vakcínou (PRP-T) ve třetím trimestru. Zjistilo se, že ženy nedávno očkované proti tetanu odpovídaly na očkování konjugovanou vakcínou méně než ženy proti tetanu neočkované. I tak všechny měly relativně vysoké hladiny protilátek, tj. GMT 9 µg/ml. Bezprostředně po narození 61 % novorozenců mělo množství protilátek shodné s množstvím v pupečníkové krvi. O dva měsíce později přetrvávaly transplacentárně přenesené mateřské protilátky v koncentraci vyšší než 0,15 µg/ml, ještě u 60 % dětí.
Pasivně získaná imunita dětí matek očkovaných před nebo během těhotenství neovlivnila výsledek dětského očkování. Tyto děti odpovídaly na primovakcinaci vůči Hib ve shodě jako naivní a díky přetrvávajícím mateřským protilátkám byly chráněny po celou dobu, tj. po narození až do ukončeného základního očkování.

Očkování samotnou konjugovanou vakcínou proti hemofilovým nákazám typu b se považuje za vysoce bezpečné bez rizika závažných nežádoucích účinků. Přesto se po očkování velmi vzácně dokumentovaly jednotlivé případy přechodné myelitidy, trombocytopenie, anafylaxe a Guillain-Barré syndromu, ale jednoznačná souvislost s ním se neprokázala. O něco vyšší četnost lokálních nežádoucích účinků, zjištěných po očkování vakcínou PRP-T, se vysvětluje koexistencí specifických tetanických protilátek.

Konjugované vakcíny mívají obvykle dobu použitelnosti 24-36 měsíců, skladují-li se v lednici v neporušeném obalu při teplotě od +2 °C do +8 °C. Je třeba je chránit před světlem a mrazem.
Je-li vakcína lyofilizovaná, musí se před použitím rekonstituovat ve vhodném rozpouštědle dodávaném výrobcem. Před aplikací by její vzhled měl být čirý a bezbarvý nebo jako mléčná suspenze, obsahuje-li minerální hliník.

Zdroj: Petráš M, Lesná IK. Manuál očkování 2010, 3.vydání, leden 2010 ©Marek Petráš, pp 101-130