Dvě komerční vakcíny proti HPV nákazám

V roce 2006 byla na trh uvedena první komerční vakcína proti lidským papilomavirovým nákazám. Téměř o rok později se na trhu objevila i druhá komerční vakcína. Obě vakcíny mají mnoho společného, i když některé jejich charakteristiky se liší. To co je pro obě vakcíny společné je princip přípravy vakcinační antigenů typově specifických HPV, tzn. jedná se vždy o antigenní částice podobné viru HPV, které neobsahují genetický materiál (virovou DNA). Vlastní syntéza těchto proteinů se provádí na eukaryotech (kvasinky nebo hmyzí buňky). Zásadní rozdíl obou vakcín spočívá ve valentnosti, tj. jedna vakcína je čtyřvalentní (tj. obsahuje 4 odlišné vakcinační antigeny vůči HPV 6,11,16 a 18) zatímco druhá je jen dvouvalentní (tj. obsahuje vakcinační antigeny vůči HPV 16 a 18). Kromě toho dvouvalentní vakcína je obohacena specifickým nosičem, tj. obsahuje tzv. monofosforyl lipid A (AS04), který zvyšuje expresi vakcinačního antigenu, což přispívá ke zvýšení imunogenity vakcíny. Zpravidla však u zdravých osob nebývá tento efekt významný a uplatňuje se u osob, jejichž imunita je více či méně potlačována z důvodu jiného onemocnění (např. stejný nosič byl uplatněn u vakcín Fendrix, tj. vakcíny vůči hepatitidě typu B, která je cíleně indikována pacientům s renální poruchou, u nichž zvyšuje séroprotekci o 5-10%).
V současné době bývá někdy velmi složité zvážit, pro kterou vakcínu se rozhodnout. Obě vakcíny totiž splňují náročná kritéria bezpečnostního i účinnostního profilu. Jedním z možných vodítek by mohlo být stanovisko Francouzské Nejvyšší Rady pro Veřejné Zdraví (High Council of Public Health, Haut Conseil de la santé publique), ze dne 14.12.2007. Toto stanovisko je trochu zatíženo ne zcela objektivním vyvážením zjištěných údajů (týká se to zejména zpochybněním dlouhodobé snášenlivosti "nového" adjuvans AS04, které se již několik let úspěšně používá i v jiných vakcínách bez výhrad).

Souhrn stanoviska a doporučení
Jsou k dispozici jak čtyřvalentní vakcína poskytující ochranu vůči genitálním lézím vyvolaným genotypy 6,11,16 a 18 lidského papilomaviru (HPV) - vakcína Silgard nebo Gardasil - tak dvouvalentní vakcíny poskytující ochranu vůči genotypům 16 a 18 HPV - vakcína Cervarix.

Cervarix
Bivalentní vakcína byla zkoušena v klinické studii fáze 3 u 18.644 žen ve věku 15-25 let, z nichž 9.319 byla podávána tato vakcína a 9.325 ženám byla podávaná vakcína proti hepatitidě typu A jako placebo.
Analýza dat získaných z očkování 15.628 žen (7.788 s vakcínou HPV a 7.838 s placebem), které byly před očkováním negativní na přítomnost anti-HPV protilátek typu 16 a 18, DNA HPV 16 a 18 a měly normální nebo nízkou cytologii; všem ženám byla podána alespoň jedna dávka vakcíny.
Hlavním kritériem byl výskyt CIN 2 (cervikální intraepiteliální neoplazie stupně 2) v důsledku HPV 16 a/nebo HPV 18 nákazy při průměrné 15měsíční době sledování.
Jeden případ CIN 2+ (stupně 2, případně stupně 3) v důsledku nákazy HPV 16 se objevil ve skupině očkovaných s HPV vakcínou ve srovnání s 15 případy v placebové skupině.
Jeden případ CIN 2+ v důsledku nákazy HPV 18 se objevil ve skupině očkovaných s HPV vakcínou ve srovnání se 6 případy v placebové skupině.
Stanovený rozdíl v počtu případů HPV 16 a HPV 18 nákazy mezi oběma léčebnými skupinami je statisticky významný (vakcinační účinnost 90,4% s 95% intervalem spolehlivosti (CI95%) od 53,4% do 99,3%; p<0,0001); navíc vakcinační účinnost v prevenci HPV 16 dosahuje až 93,3% při CI95% od 47,0% do 99,9%; p=0,0005; rozdíl výskytu nákaz HPV 18 nebyl mezi oběma léčebnými skupinami statisticky významný, i když vakcinační účinnost dosahuje 83,3%, při CI95% od -73,8% do 99,9%; p=0,125.
Z rozboru dat se ukázalo, že ve 3 případech (2 ve skupině očkované s HPV vakcínou a 1 případ v placebové skupině) nebyly léze pravděpodobně způsobeny HPV 16 nebo HPV 18 nákazou.
V případě, že tyto případy nejsou zahrnuty do účinnostní analýzy HPV očkování, pak vakcinační účinnost dosahuje 100% (CI95% od 74,2% do 100%; p<0,0001) pro CIN 2+ v důsledku HPV 16 nebo HV 18 nákazy.
Výsledky odrážejí skutečnost, že studie neměla dostatečně silné zastoupení ve výskytu CIN 2+ v důsledku HPV 18 nákazy.
Tato vakcína obsahuje AS04 jako adjuvans, jehož dlouhodobá tolerance není dostatečně dobře prověřena.
Lokální a celková tolerance této vakcíny byla uspokojivá.

Silgard (Gardasil)
Účinnost této vakcíny používané již více než 2 roky dosahuje kolem 95% v prevenci vysokého stupně cervikálních lézí (CIN 2/3) a karcinomu děložního krčku v souvislosti s nákazou HPV typu 16 a 18.
Vakcína byla klinicky ověřována ve 2 studiích fáze III, do kterých byly zařazeny ženy ve věku 16 až 23 let v Asii, Austrálii, Americe a Evropě. Celkem se podávaly 3 dávky vakcíny; druhá dávka v intervalu 2 měsíců od podání 1.dávky a třetí dávka v 6. měsíc od zahájení očkování. Asi 17.000 ženám byla podána buď HPV vakcína nebo placebo.
Zhruba 16.000 žen, kterým byly podány buď tři dávky vakcíny, nebo placeba, se HPV nenakazily (zůstaly séronegativní vůči HPV 6,11,16 a 18, bez PCR průkazu vůči všem čtyřem HPV virům) do podání třetí dávky vakcíny. Vakcinační účinnost v prevenci CIN 2/3 a in situ karcinomu v souvislosti s HPV nákazou typu 16 a 18 potvrzená po 1 měsíci po kompletním očkování dosahovala 100%.
U zhruba 17.000 žen, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny nebo placeba, a které nebyly před podáním první dávky vakcíny nakaženy, dosahovala vakcinační účinnost v prevenci CIN 2/3 a in situ karcinomu v souvislosti s HPV nákazou typu 16 a 18 prokázanou po 1 měsíci po podání 1. dávka vakcíny 95%.
U zhruba 17.000 žen, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny nebo placeba, bez ohledu na jejich stav před očkováním, tj. zda byly či nebyly HPV nakaženy, dosahovala vakcinační účinnost v prevenci CIN 2/3 a in situ karcinomu v souvislosti s HPV nákazou typu 16 a 18 diagnostikovou po 1 měsíci po podání 1. dávka vakcíny 40%.
Ve stejných studiích byla prokázána vakcinační účinnost v prevenci vulvárních bradavic způsobených HPV 6,11,16 a 18 až 95%:

• Zhruba 16.000 žen, kterým byly podány buď tři dávky vakcíny, nebo placeba, se HPV nenakazily (zůstaly séronegativní vůči HPV 6,11,16 a 18, bez PCR průkazu vůči všem čtyřem HPV virům) do podání třetí dávky vakcíny. Vakcinační účinnost v prevenci genitálních bradavic v souvislosti s HPV typu 6,11,16 a 18 potvrzená po 1 měsíci po kompletním očkování byla 99%.
• U zhruba 17.000 žen, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny nebo placeba, a které nebyly před podání první dávky vakcíny nakaženy, dosahovala vakcinační účinnost v prevenci genitálních bradavic v souvislosti s HPV nákazou typu 6,11,16 a 18 po 1 měsíci po podání 1. dávka vakcíny 95%.
• U zhruba 17.000 žen, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny nebo placeba, bez ohledu na jejich stav před očkováním, tj. zda byly či nebyly HPV nakaženy, dosahovala vakcinační účinnost v prevenci genitálních bradavic v souvislosti s HPV nákazou typu 6,11,16 a 18 diagnostikovanou po 1 měsíci po podání 1. dávka vakcíny 70%.

Průměrný počet sexuálních partnerů byl 2-4 pro 99% žen zahrnutých do studie.
Snášenlivost vakcíny byla uspokojivá a počet očkovaných osob, u nichž byl zjištěn nežádoucí účinek po očkování, nepřesáhl poměru 1/4.000 osob.
Zjištěné imunologické výsledky potvrzují vyšší hladiny specifických protilátek u očkovaných žen než u žen po přirozené nákaze, což naznačuje prodlouženou ochranu u očkovaných osob.

Souhrnné doporučení

• Očkování vůči HPV nenahrazuje organizované sledování prekancerózních a kancerózních lézí pravidelnými prohlídkami.
• Závazek výrobců vakcín ke správné komunikaci použití vakcín a pravidelných prohlídek, jejichž zanedbání by vedlo ke zhruba 30 % selhání prevence karcinomu děložního čípku (zhruba 30% případů může být způsobeno jiným než vakcinačním typem HPV).
• Na základě stávajících znalostí se doporučuje prioritně čtyřvalentní vakcína místo dvouvalentní a to vzhledem k těmto poznatkům:
  
  • nedostatečné prevence lézí v souvislosti s genotypy 6 a 11 HPV nákazy (zejména genitální kondylomata a CIN) v důsledku absence vakcinačních složek ve dvouvalentní vakcíně
  • absence průkaznosti účinnosti dvouvalentní vakcíny v prevenci VIN 2 a dalších prekancerózních vulvárních lézí (VIN 2+)
  • neformálně prokázaná účinnost dvouvalentní vakcíny v prevenci CIN 2+, související s genotypem 18 HPV
  • nedostatečná data prokazující dlouhodobou toleranci adjuvans AS04
• Dále bylo zjištěno, že stávající údaje jsou příliš omezené k tomu, aby bylo možné zhodnotit, zda nedostatečnost v prevenci vůči genotypům 6 a 11 HPV může být kompenzována dlouhodobou perzistencí vyvolané ochrany a/nebo zkříženou protekcí s ostatními onkogenními HPV genotypy.
• Jedním z důležitých doporučení je klinicky ověřit dlouhodobou toleranci použité adjuvans AS04.