Publikace červenec a srpen 2013

Non-respondenti na klíšťovou encefalitidu a hepatitidu typu B s odlišnými rysy imunologického mechanismu odpovědi po očkování proti klíšťové encefalitidě a chřipce včetně regulačních T a B buněk a IL-10
Tick-Borne Encephalitis and Hepatitis B Nonresponders Feature Different Immunologic Mechanisms in Response to Tick-Borne Encephalitis and Influenza Vaccination with Involvement of Regulatory T and B Cells and IL-10.

J Immunol. 2013 Jul 19;
Authors: Garner-Spitzer E, Wagner A, Paulke-Korinek M, Kollaritsch H, Heinz FX, Redlberger-Fritz M, Stiasny K, Fischer GF, Kundi M, Wiedermann U

Nízká odpověď nebo její absence je charakterizována nedostatečnou imunitní odpovědí po základním a/nebo posilujícím očkování a ovlivňuje 1-10 % očkovanců. V této studii jsme se zaměřili na zkoumání, zda non-responzivita je fenoménem závislým na antigenu/vakcíně a pokusili jsme se objasnit imunologický mechanismus.
Non-respondenti na klíšťovou encefalitidu nebo hepatitidu typu B s anamnézou předešlého TBE očkování byli očkováni boosterem TBE a chřipkovou vakcínou a srovnáni s velmi dobře odpovídajícími na TBE očkování jak v humorální tak buněčné imunitní odpovědi.
Po TBE boosteru došlo u dobře odpovídajících k nárůstu jejich stávajících titrů protilátek a byla pozorována dobrá humorální odpověď na chřipkovou vakcínu. U TBE non-respondentů zůstaly nízké nedetekovatelné TBE titry před očkováním, zatímco byly pozorovány dostatečné protilátky vůči chřipce. V obou TBE skupinách byla zjištěna pozitivní korelace (přímá úměra) mezi humorální a buněčnou imunitní odpovědí, tj. vysoké/nízké TBE titry byly přiřazeny s dostatečnou/chybějící antigen-specifickou T-buněčnou proliferací. Mimo to odpověď na chřipku byla robustní jak v protilátkách tak tvorbě cytokínů. Naopak u non-respondentů na hepatitidu typu B byla indukovaná dostatečná humorální odpověď na TBE a chřipkové antigeny, i když scházela specifická produkce IL-2 a IFN-gama.
Důležitým bylo, že tito pacienti vykazovali vysoké hladiny IL-10 stanovené in vitro. HLA-DR subtypy přiřazené k non-responzivitě na hepatitidu typu B byly v této skupině potvrzeny a vysoké hladiny IL-10 s těmito subtypy souvisely. Zatímco non-respondenti na TBE a hepatitidu typu B měli po očkování zvýšené hladiny FOXP3(+) T regulační buňky produkující IL-10, pouze non-respondenti na hepatitidu typu B, které měli zvýšené prevakcinační hladiny IL-10, měli detekovanou významnou populaci B regulačních buněk. Závěrem lze konstatovat, že imunologická cesta non-responzivity má odlišné vzory závisející na jak vakcinačním antigenu tak genetické predispozici očkovance.

Low responsiveness/nonresponsiveness is characterized by an insufficient immune response upon primary and/or booster vaccination and affects 1-10% of vaccinees. In the current study, we aimed to investigate whether nonresponsiveness is an Ag/vaccine-specific phenomenon and to clarify underlying immunological mechanisms. Nonresponders to tick-borne encephalitis (TBE) or hepatitis B Ag with a history of previous TBE vaccinations were booster vaccinated with TBE and influenza vaccine and compared with TBE high responders in terms of humoral and cellular immune response. Postboosters in TBE high responder existing TBE titers increased, and solid humoral responses to influenza vaccine were induced. In TBE nonresponders, low to undetectable prevaccination TBE titers remained low, whereas sufficient influenza Abs were induced. In both TBE groups, a positive correlation of humoral and cellular immune response was seen as high/low TBE titers were associated with sufficient/lack of Ag-specific T cell proliferation. Furthermore, responses to influenza were robust in terms of Abs and cytokine production. In contrast, in hepatitis B nonresponders, sufficient humoral responses to TBE and influenza Ags were induced despite lacking specific IL-2 and IFN-? production. Importantly, these patients showed high IL-10 baseline levels in vitro. HLA-DR subtypes associated with hepatitis B nonresponsiveness were overrepresented in this group, and high IL-10 levels were linked to these subtypes. Whereas TBE and hepatitis B nonresponders had increased IL-10-producing FOXP3(+) T regulatory cells upon vaccination, only in hepatitis B nonresponders, showing elevated prevaccination IL-10 levels, a prominent population of B regulatory cells was detected. We conclude that immunological pathways of nonresponsiveness follow different patterns depending both on vaccine Ag and genetic predisposition of the vaccinee.

Dlouhodobá účinnost varicelové vakcíny: 14letá prospektivní kohortová studie
Long-term effectiveness of varicella vaccine: a 14-Year, prospective cohort study.

Pediatrics. 2013 May;131(5):e1389-96. doi: 10.1542/peds.2012-3303. Epub 2013 Apr 1.
Baxter R, Ray P, Tran TN, Black S, Shinefield HR, Coplan PM, Lewis E, Fireman B, Saddier P.

Princip: Varicelová vakcína byla ve Spojených státech registrována v roce 1995 pro jedince ?12 let. Druhá dávka byla ve Spojených státech doporučena v červnu 2006. Incidence planých neštovic a účinnost vakcíny byla hodnocena ve 14leté prospektivní studii provedené ze systému hlášení Kaiser Permanente Northern California.
Metoda: Celkem 7.585 dětí očkovaných varicelovou vakcínou ve druhém roce života v roce 1995 bylo následně sledováno pro selhání ochrany vůči planým neštovicím a vůči herpes zoster (HZ) až do roku 2009. Celkem 2.826 těchto dětí bylo očkováno ještě druhou dávkou v letech 2006-2009. Výskyt planých neštovic a HZ byl odhadnut a porovnán s obdobím před zahájením očkování.
Výsledky: V této kohortě očkovaných dětí byla průměrná incidence planých neštovic 15,9 na 1.000 osoba-rok, tj. 9-10 krát méně než byla incidence v době před očkováním. Účinnost vakcíny byla na konci studijního sledování 90 %, aniž by docházelo k ubývání ochrany během doby. Většina případů planých neštovic byla mírná a objevovala se časně po očkování. U žádného dítěte nedošlo k onemocnění planými neštovicemi po podání druhé dávky. Případy HZ byly mírné a jejich četnost nízká v kohortě očkovaných dětí na rozdíl od neočkovaných dětí během období před očkováním (relativní riziko: 0,61, 95% interval spolehlivosti: 0,43-0,89).
Závěr: Tato studie potvrdila, že varicelová vakcína je účinná v prevenci planých neštovic bez významného ubývání ochrany ve 14letém období. Jedna dávka poskytla výbornou ochranu vůči onemocnění průměrné až těžké intenzity a většina případů se objevila krátce po očkování. Studijní data také naznačují, že varicelové očkování může snížit riziko HZ u očkovaných dětí.

BACKGROUND: Varicella vaccine was licensed in the United States in 1995 for individuals ?12 months of age. A second dose was recommended in the United States in June 2006. Varicella incidence and vaccine effectiveness were assessed in a 14-year prospective study conducted at Kaiser Permanente Northern California.
METHODS: A total of 7585 children vaccinated with varicella vaccine in their second year of life in 1995 were followed up prospectively for breakthrough varicella and herpes zoster (HZ) through 2009. A total of 2826 of these children received a second dose in 2006-2009. Incidences of varicella and HZ were estimated and compared with prevaccine era rates.
RESULTS: In this cohort of vaccinated children, the average incidence of varicella was 15.9 per 1000 person-years, nine- to tenfold lower than in the prevaccine era. Vaccine effectiveness at the end of the study period was 90%, with no indication of waning over time. Most cases of varicella were mild and occurred early after vaccination. No child developed varicella after a second dose. HZ cases were mild, and rates were lower in the cohort of vaccinated children than in unvaccinated children during the prevaccine era (relative risk: 0.61 [95% confidence interval: 0.43-0.89]).
CONCLUSIONS: This study confirmed that varicella vaccine is effective at preventing chicken pox, with no waning noted over a 14-year period. One dose provided excellent protection against moderate to severe disease, and most cases occurred shortly after the cohort was vaccinated. The study data also suggest that varicella vaccination may reduce the risks of HZ in vaccinated children.

Kinetika zánětlivé odpovědi po nitrosvalové aplikaci hlinitého adjuvans
Kinetics of the inflammatory response following intramuscular injection of aluminum adjuvant

Source: Vaccine. 2013 Jun 14. pii: S0264-410X(13)00769-X. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.05.107.
Author(s): Fangjia Lu , Harm HogenEsch

Adjuvans obsahující hliník jsou běžně používaná ve vakcínách určených pro lidi i zvířata, ale jejich mechanismus působení není dobře znám. Nedávný důkaz naznačuje jejich důležitou roli vzniku zánětu při imuno-odpovědi na vakcinační hlinitá adjuvans. Aby bylo možné lépe pochopit tento proces, vakcíny s hlinitým adjuvans byly injikovány do naivních nebo v minulosti imunizovaných myší a místo aplikace bylo zkoumáno pro odpovídající primární a sekundární zánětlivou odpověď při různých časových bodech po imunizaci. Zánětlivé buňky se objevily v místě vpichu 2 až 6 hodin po očkování, z nich převažovaly neutrofily, dále je následovaly makrofágy a posledními byly eozinofily a MHCII+ buňky. Jejich počet v místě vpichu se časem zvýšil, vyjma neutrofilů, jejichž počet se snížil po 2 dnech. Byla pozorovaná extenzivní fagocytóza hliníkových částic makrofágami. U sekundárně imunizovaných myší došlo k robustnímu verbování eozinofilů, makrofágů a antigen prezentujících buněk v místě vpichu. Rozšířené verbování zánětlivých buněk u myšek v minulosti imunizovaných odpovídalo zvýšené expresi relevantních chemokínů v místě vpichu. Protože se neutrofily hromadily první po odpovědi na vakcinační hlinité adjuvans, jejich role byla hodnocena jejich vyčerpáním ještě před očkováním. Neutrofilové vyčerpání přechodně snižuje nábor makrofágů, ale nemění nábor eosinofilů a MHCII+ buněk nebo kvalitu a velikost protilátkové odpovědi.

Aluminum-containing adjuvants are widely used in human and veterinary vaccines, but their mechanism of action is not well understood. Recent evidence suggests an important role for inflammation in the immuneresponse to aluminum-adjuvanted vaccines. To better understand this process, vaccines with aluminumadjuvant were injected into naive or previously immunized mice and the injection sites were characterized for the corresponding primary and secondary inflammatory response at different time points after immunization.Inflammatory cells appeared at the injection site between 2h and 6h after vaccination, dominated by neutrophils at first, followed by macrophages, and later eosinophils and MHCII+ cells. The number of cells at the injection site increased over time, except neutrophils, which decreased in number after day 2. There was extensive phagocytosis of aluminum adjuvant particles by macrophages. In secondary immunized mice, a faster and more robust recruitment of eosinophils, macrophages, and antigen presenting cells was observed at the injection site. The enhanced recruitment of inflammatory cells in previously immunized mice coincided with increased expression of relevant chemokines at the injection site. Since neutrophils accumulated first in response to aluminum-adjuvanted vaccines, their role was evaluated by depleting them prior to vaccination. Neutrophil depletion transiently reduced the recruitment of macrophages but it did not change the recruitment of eosinophils and MHCII+ cells or the quality and magnitude of the antibody response.

Bezpečnost a imunogenita kvadrivalentní HPV vakcíny u žen s erythematózním lupus ve věku 12 až 26 let
Safety and immunogenicity of the quadrivalent HPV vaccine in female Systemic Lupus Erythematosus patients aged 12 to 26 years.

Pediatr Rheumatol Online J. 2013 Aug 7;11(1):29
Authors: Soybilgic A, Onel KB, Utset T, Alexander K, Wagner-Weiner L

Princip: Ženy s SLE mívají častěji perzistentní lidskou papilomavirovou infekci (HPV) a prekancerózní léze než zdravé ženy. HPV vakcína je bezpečná a účinná u zdravých žen ve věku 9-26 let. Jsou jen limitované údaje o bezpečnosti a imunogenitě HPV vakcíny u žen s SLE a schází údaje u dospívajících žen s SLE. Naše studie hodnotí bepzečnost a imunogenitu rekombinantní kvadrivalentní HPV vakcíny, Gardasil (Silgard) u dospívajících a mladých žen s SLE.
Metoda: Je to prospektivní, otevřená studie. Vyzařovací kritéria zahrnovala zhoršení onemocnění během poslední 30 dní; užívání rituximabu nebo cyklofofamidu v poslední 6 měsících; těhotenství. Vakcína se podávala v měsíci 0, 2 a 6. V měsících 0, 2, 4, 6 a 7 se provedlo fyzikální vyšetření, skóre SLEDAI a laboratorní vyšetření. Pacientské skóre SLEDAI a laboratorní nález v roce před očkováním byly použity jako kontrola pro pacienta. Primární veličinou byla změna v SLEDAI a průměrný titr HPV protilátek.
Výsledky: Bylo zařazeno 27 pacientek ve věku 12-26 let; 20 studii dokončilo. Devět mělo mírné/průměrné vzplanutí lupus. Průměrné skóre SLEDAI se snížilo z 6,14 před očkováním na 4,49 po očkování (p=0,01). Ze 12 pacientek s nefritidou, dvě měly zhoršení funkce ledvin během i po studii a došlo u nich k progresi renálního selhání během 18 studijních měsíců. Obě měly lupus nefritida třídy IV s vysokým skórem chronicity (>=8) zjištěným z biopsie ledvin v průběhu jednoho roku před studií. Postvakcinační séropozitivita byla >94 % pro HPV 6, 11, 16 a 18.
Závěr: Kvadrivalentní HPV vakcína se zdá obecně bezpečná a velmi dobře tolerovaná u této skupiny dospívajících a mladých žen s SLE, bez zvýšení průměrného skóre SLEDAI. Progrese renálního selhání u dvou pacientek bylo pravděpodobně v důsledku již existující renální chronicity ne však kvůli HPV očkování. Imunogenita kvadrivalentní HPV vakcíny byla výborná, se séropozitivitou >94 % pro všechny HPV typy.

BACKGROUND: Women with SLE have higher rates of persistent human papilloma virus (HPV) infections and precancerous lesions than healthy women. HPV vaccine is safe and effective in healthy females aged 9--26 years. There are limited data on the safety and immunogenicity of HPV vaccine in females with SLE, and none in adolescents with SLE. Our study evaluates the safety and immunogenicity of recombinant quadrivalent HPV vaccine, Gardasil, in adolescents and young women with SLE.
METHODS: This is a prospective, open-label study. Exclusion criteria included disease exacerbation within past 30 days; rituximab or cyclophosphamide within 6 months; pregnancy. Vaccine was administered at months 0, 2, and 6. Physical examination, SLEDAI scores and laboratory studies were performed at months 0, 2, 4, 6 and 7. Each patient's SLEDAI scores and laboratory profile in the year prior to vaccine administration were used as controls for that patient. Primary outcome measures were change in SLEDAI and mean HPV antibody titers.
RESULTS: 27 patients, 12 to 26 years, were enrolled; 20 completed the study. Nine had mild/moderate lupus flares. Mean SLEDAI scores decreased from 6.14 pre-vaccination to 4.49 post-vaccination (p = 0.01). Of 12 patients with lupus nephritis, two experienced worsening renal function during/after the study and progressed to renal failure within 18 months of the study. Both had Class IV lupus nephritis with high chronicity scores (>= 8) on renal biopsies performed within one year prior to study entry. Seropositivity post-vaccine was >94% for HPV 6, 11, 16 and 18.
CONCLUSIONS: Quadrivalent HPV vaccine seems generally safe and well tolerated in this series of adolescents and young women with SLE, with no increase in mean SLEDAI scores. Progression to renal failure in two patients was most likely secondary to pre-existing severe renal chronicity and not secondary to HPV vaccination. Immunogenicity to the quadrivalent HPV vaccine was excellent, with the seropositivity rate >94% in all four HPV types.

Nízká odpověď na očkování proti hepatitidě u brazilských dětí s Downovým syndromem
Low hepatitis B vaccine response in children with Down syndrome from Brazil.

Child Care Health Dev. 2013 Aug 19;
Authors: Nisihara R, De Bem RS, Negreiros PH, Utiyama SR, Oliveira NP, Amarante H

Princip: Bylo zjištěno, že očkování proti hepatitidě typu B je méně efektivní u osob s Downovým syndromem než u osob v obecné populaci. Zaměřili jsme se na zhodnocení sérokonverze vůči hepatitidě typu B u dětí s Downovým syndromem v Brazílii.
Metody: Celkem bylo zařazeno 120 dětí s Downovým syndromem. Všem byla podána vakcína v intervalech 0, 30 a 180 dní a vzorky sér byly testovány na přítomnost protilátek vůči hepatitidě typu B (anti-HBs) 30 dní po aplikaci poslední dávky.
Výsledky: Ve studijní skupině bylo 58,3 % (70/120) mužů a 41,7 % (50/120) žen, průměrného věku 5 let (rozsah 2-15 let). 58 ze 120 (48,3 %) si vytvořilo anti-HBs protilátky po očkování. Nebyl zjištěn žádný vtah mezi pohlavím a/nebo věkem a odpovědí na očkování.
Závěr: Nízká sérokonverze na očkování vakcínou proti hepatitidě typu B naznačuje, že všichni pacienti s Downovým syndromem imunizovaní proti hepatitidě typu B by měli být nadále klinicky monitorováni.

BACKGROUND: It has been reported that vaccination against hepatitis B is less effective among people with Down syndrome than in the general population. We aimed to evaluate the rate of seroconversion to hepatitis B vaccine in children with Down syndrome from Brazil.
METHODS: A total of 120 people with Down syndrome were included. All of them received the vaccine at intervals of 0, 30 and 180 days and serum samples were tested for the presence of antibodies to the hepatitis B surface antigen (anti-HBs) 30 days after the last dose.
RESULTS: In the studied group, 58.3% (70/120) were male and 41.7% (50/120) female, with the median age of 5 years (range 2-15 years). Fifty-eight of 120 (48.3%) developed anti-HBs after vaccination. No association was found between gender and/or age and vaccine response.
CONCLUSIONS: The low rate of seroconversion in response to hepatitis B vaccine suggests that all patients with Down syndrome immunized against hepatitis B should
be followed and monitored by clinicians.

Dlouhodobá perzistence protilátek anti-HBs po dětském očkování proti hepatitidě typu B a zhodnocení anamnestické odpovědi: 20 leté sledování v Thajsku
Long-term anti-HBs antibody persistence following infant vaccination against hepatitis B and evaluation of anamnestic response: A 20-year follow-up study in Thailand

Human Vaccines Current Issue
Yong Poovorawan, Voranush Chongsrisawat, Apiradee Theamboonlers, Priya Diana Crasta, Marc Messier and Karin Hardt

Vakcína proti hepatitidě typu B je celosvětově k dispozici od poloviny 80. let. Tato vakcína byla hodnocena v klinických studiích v Thajsku, provedených u subjektů narozených matkám pozitivních na povrchový antigen a e-antigen hepatitidy B a očkovaných 4dávkovým schématem ve věku 0, 1, 2 a 12 měsíců a současně jednou dávkou imunoglobulinu specifického vůči hepatitidě typu B po narození. Všechny zařazené subjekty sérokonvertovaly a byly sledovány po dobu 20 let, aby se zhodnotila perzistence protilátek proti hepatitidě typu B (anti-HBs). 20 let po očkování mělo 64 % subjektů koncentraci anti-HBs ?10 mIU/ml a 92 % subjektů mělo detekovatelné hladiny ?3,3 mIU/ml. Subjektům s titrem protilátek <100 mIU/ml byla poskytnuta dodatečná dávka vakcíny proti hepatitidě typu B, aby se zhodnotila imunitní paměť. Anamnestická odpověď na čelendžní dávku byla pozorována u 96,6 % subjektů s 82násobným (13,2 až 1082,4 mIU/ml) zvýšením geometrického průměru koncentrací anti-HBs protilátek. Tato studie potvrdila dlouhodobou imunogenitu 4dávkového schématu HBV očkování indukující dlouhodobou perzistenci protilátek a imunitní paměť vůči hepatitidě typu B po dobu až 20 let po očkování.

Hepatitis B vaccine has been available worldwide since the mid-1980s. This vaccine was evaluated in a clinical trial in Thailand, conducted on subjects born to hepatitis B surface antigen positive and hepatitis B e-antigen positive mothers and vaccinated according to a 4-dose schedule at 0, 1, 2 and 12 mo of age and a single dose of hepatitis B immunoglobulin concomitantly at birth. All enrolled subjects seroconverted and were followed for 20 y to assess the persistence of antibody to the hepatitis B surface antigen (anti-HBs) (NCT00240539). At year 20, 64% of subjects had anti-HBs antibody concentrations ? 10 milli-international units per milli liter (mIU/ml) and 92% of subjects had detectable levels (? 3.3 mIU/ml) of anti-HBs antibodies. At year 20, subjects with anti-HBs antibody titer < 100 mIU/ml were offered an additional dose of hepatitis B virus (HBV) vaccine to assess immune memory (NCT00657657). Anamnestic response to the challenge dose was observed in 96.6% of subjects with an 82-fold (13.2 to 1082.4 mIU/ml) increase in anti-HBs antibody geometric mean concentrations. This study confirms the long-term immunogenicity of the 4-dose regimen of the HBV vaccine eliciting long-term persistence of antibodies and immune memory against hepatitis B for up to at least 20 y after vaccination.