Publikace: červenec a srpen 2019

Účinnost vakcíny proti chřipce u pacientů s karcinomem: Populační studie s využitím zdravotní databáze o očkování a laboratorním testování z kanadského Ontaria.
Influenza Vaccine Effectiveness Among Patients With Cancer: A Population-Based Study Using Health Administrative and Laboratory Testing Data From Ontario, Canada.

J Clin Oncol. 2019 Aug 29;:JCO1900354 
Authors: Blanchette PS, Chung H, Pritchard KI, Earle CC, Campitelli MA, Buchan SA, Schwartz KL, Crowcroft NS, Gubbay JB, Karnauchow T, Katz K, McGeer AJ, McNally JD, Richardson DC, Richardson SE, Rosella LC, Simor A, Smieja M, Zahariadis G, Campigotto A, Kwong JC

Princip: Sezónní vakcinace proti chřipce se doporučuje pacientům s karcinomem, a to navzdory imunosuprese z nemoci nebo spojené s léčbou. Cílem této studie bylo zhodnotit účinnost vakcíny (VE) proti chřipce na základě laboratorně potvrzených případů chřipky.
Pacienti a metody: Provedli jsme observační test-negativní uspořádání studie u dříve diagnostikovaných pacientů s karcinomem ve věku 18 a více let, kteří podstoupili testování na chřipku během chřipkových sezón 2010–2011 až 2015–2016 v kanadském Ontariu. Spojili jsme jedince z registru karcinomů, jejich laboratorního testování a databázi o zdravotní péči, abychom identifikovali studijní populaci a stanovené veličiny.
Provedené očkování bylo stanoveno na základě výkazů lékaře a lékárníka. Použili jsme multivariabilní logistickou regresi k odhadu VE, adjustovanou podle věku, pohlaví, rurality, příjmu, charakteristik karcinomu, chemoterapie, komorbidit, předchozího zdravotní péče, chřipkové sezóny a kalendářního času.
Výsledky: Identifikovali jsme 26.463 pacientů s karcinomem, kteří podstoupili testování na chřipku, z nichž 4.320 bylo pozitivních na chřipku (16 %) a 11.783 podstoupilo očkování proti chřipce (45 %). Průměrný věk byl 70 let, 52 % bylo mužů, průměrná doba od diagnózy byla 6 let, 69 % mělo maligní nádorové onemocnění a 23 % dostávalo aktivní chemoterapii. VE proti laboratorně potvrzené chřipce byla 21 % (95% CI, 15% až 26%) a VE vůči hospitalizaci s laboratorně potvrzenou chřipkou byla 20 % (95% CI, 13% až 26%). U pacientů se solidními maligními nádory byla VE 25 % (95% CI, 18% až 31%), ve srovnání s 8 % (95% CI, -5% až 19%) u pacientů s hematologickými malignitami (P = 0,015). Aktivní použití chemoterapie významně neovlivnilo VE, zejména u pacientů se solidním nádorovým onemocněním.
Závěr: Naše výsledky podporují doporučení pro očkování proti chřipce u pacientů s karcinomem. VE byla snížena u pacientů s hematologickými malignitami a u pacientů se solidním nádorem, kteří dostávali aktivní chemoterapii, nebyl žádný významný rozdíl ve VE. Jsou opodstatněny strategie optimalizaci prevence chřipky u pacientů s karcinomem.

Abstract 
PURPOSE: Seasonal influenza vaccination is recommended for patients with cancer despite concerns of disease or treatment-associated immunosuppression. The objective of this study was to evaluate vaccine effectiveness (VE) against laboratory-confirmed influenza for patients with cancer. 
PATIENTS AND METHODS: We conducted an observational test-negative design study of previously diagnosed patients with cancer 18 years of age and older who underwent influenza testing during the 2010-2011 to 2015-2016 influenza seasons in Ontario, Canada. We linked individual-level cancer registry, respiratory virus testing, and health administrative data to identify the study population and outcomes. Vaccination status was determined from physician and pharmacist billing claims. We used multivariable logistic regression to estimate VE, adjusting for age, sex, rurality, income quintile, cancer characteristics, chemotherapy exposure, comorbidities, previous health care use, influenza season, and calendar time. 
RESULTS: We identified 26,463 patients with cancer who underwent influenza testing, with 4,320 test-positive cases (16%) and 11,783 (45%) vaccinated. Mean age was 70 years, 52% were male, mean time since diagnosis was 6 years, 69% had solid tumor malignancies, and 23% received active chemotherapy. VE against laboratory-confirmed influenza was 21% (95% CI, 15% to 26%), and VE against laboratory-confirmed influenza hospitalization was 20% (95% CI, 13% to 26%). For patients with solid tumor malignancies, VE was 25% (95% CI, 18% to 31%), compared with 8% (95% CI, -5% to 19%) for patients with hematologic malignancies (P = .015). Active chemotherapy usage did not significantly affect VE, especially among patients with solid tumor cancer. 
CONCLUSION: Our results support recommendations for influenza vaccination for patients with cancer. VE was decreased for patients with hematologic malignancies, and there was no significant difference in VE among patients with solid tumor cancer receiving active chemotherapy. Strategies to optimize influenza prevention among patients with cancer are warranted.

Systematické hodnocení účinnosti vakcíny proti dengue.
Systematic review of dengue vaccine efficacy.

BMC Infect Dis. 2019 Aug 28;19(1):750 
Authors: da Silveira LTC, Tura B, Santos M

Princip: Původcem dengue je arbovirus, který se po celém světě rychle rozšířil a výskyt horečky dengue se v posledních desetiletích výrazně zvýšil. Skutečné počty případů horečky dengue jsou podhlášené a mnoho případů není správně klasifikováno. Nedávné odhady naznačují, že se ročně vyskytuje 390 milionů případů horečky dengue (95% CI, 284–528 milionů), z nichž 96 milionů (67–136 milionů) bývají symptomatické jakékoli závažnosti. Jedním z cílů Světové zdravotnické organizace je do roku 2020 snížit úmrtnost na dengue o 50%. Použití vakcíny může být důležitou strategií k dosažení tohoto cíle. Vakcíny proti horečky dengue jsou v různých fázích vývoje; v Brazílii je k dispozici pouze jedna komerční vakcína (CYD-TDV), která byla vyvinuta společností Sanofi Pasteur.
Metody: Pro vyhodnocení účinnosti vakcíny proti dengue byla provedena systematický přehled s metaanalýzou s použitím randomizovaných kontrolovaných klinických studií publikovaných v letech 2000 až 2017, které byly nalezeny v databázích MEDLINE prostřednictvím PubMed, LILACS, Cochrane Library a EMBASE. Výběr nezávisle provedli dva recenzenti, přičemž neshody vyřešil třetí recenzent.
Výsledky: Zahrnuto bylo sedm klinických studií s celkem 36.371 subjekty (66 511 osoboroků) ve věku od 2 do 45 let. Metaanalýza za použití modelu náhodných efektů odhadla účinnost vakcíny na 44%, s rozsahem od 25 do 59% a vysokou heterogenitou (I2 = 80,1%). Metaanalýza stratifikovaná sérotypem byla homogenní, s výjimkou sérotypu 2, s heterogenitou 64,5%. Většina očkovaných jedinců měla předchozí imunitu vůči alespoň jednomu sérotypu, což vyvolalo obavy, jaká by byla bezpečnost u jedinců bez předchozí imunity.
Závěry: Ve srovnání s jinými komerčně dostupnými vakcínami vykazovala vakcína proti dengue nízkou účinnost.

Abstract 
BACKGROUND: Dengue is an arbovirus that has rapidly spread worldwide, and the incidence of dengue has greatly increased in recent decades. The actual numbers of dengue cases are underreported, and many cases are not classified correctly. Recent estimates indicate that 390 million dengue infections occur per year (95% CI, 284-528 million), of which 96 million (67-136 million) are symptomatic infections of any severity. One of the goals of the World Health Organization is to reduce dengue mortality by 50% by the year 2020. The use of a vaccine can be an important strategy to achieve this goal. Vaccines for dengue are in various stages of development; in Brazil, only one commercial formulation is available (CYD-TDV), which was developed by Sanofi Pasteur. 
METHODS: To evaluate the efficacy of Dengue vaccine, a systematic review with a meta-analysis was conducted using randomized controlled clinical trials published between 2000 and 2017 that were identified in the MEDLINE databases via PubMed, LILACS, Cochrane Library, and EMBASE. The selection was performed by two reviewers independently, with disagreements resolved by a third reviewer. 
RESULTS: Seven clinical trials were included, with a total of 36,371 participants (66,511 person-years) between the ages of 2 and 45 years. The meta-analysis using the random-effects model estimated the efficacy of the vaccine at 44%, with a range from 25 to 59% and high heterogeneity (I2 = 80.1%). The serotype-stratified meta-analysis was homogeneous, except for serotype 2, with the heterogeneity of 64.5%. Most of the vaccinated individuals had previous immunity for at least one serotype, which generated safety concerns in individuals without previous immunity. 
CONCLUSIONS: Compared with other commercially available vaccines, the dengue vaccine showed poor efficacy.

Imunogenita a bezpečnost 13-valentní pneumokokové konjugované vakcíny u dospělých HIV infikovaných v éře vysoce aktivní antiretrovirové terapie: analýza stratifikovaná počtem CD4 T-buněk.

Immunogenicity and safety of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in HIV-infected adults in the era of highly active antiretroviral therapy: analysis stratified by CD4 T-cell count.

Hum Vaccin Immunother. 2019 Aug 23;:1-7 
Authors: Song JY, Cheong HJ, Noh JY, Choi MJ, Yoon JG, Kim WJ

HIV infikovaní pacienti jsou 30 až 100krát citlivější na invazivní pneumokoková onemocnění než zdraví dospělí. Pneumokokové očkování může být nejlepším způsobem, jak snížit velké riziko způsobené pneumokokovým onemocněním, ale optimální načasování očkování není dosud jasné. V této studii byli HIV infikovaní jedinci ve věku ≥ 18 let rozděleni do 2 skupin odpovídajících si věkem: skupina 1 (subjekty s počtem CD4 T-buněk >350 buněk/mclL) a skupina 2 (počet CD4 T-buněk <350 buněk/mcl). Pro srovnání imunogenity po imunizaci 13-valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínou (PCV13) byl použit multiplexní opsonofagocytární test. Ze 70 subjektů bylo pro hodnocení imunogenity a bezpečnosti k dispozici 67 (skupina 1, N = 34; skupina 2, N = 33). S ohledem na poměr geometrických průměrů titrů po vakcinaci (GMT), nebyla kritéria neinferiority splněna. Po vakcinaci byly GMT významně nižší ve skupině 2 ve srovnání se skupinou 1 u všech 4 testovaných pneumokokových sérotypů (5, 6B, 18C a 19A). PCV13 očkování bylo bezpečné a dobře tolerované u HIV pacientů bez ohledu na imunitní stav. Závěrem lze říci, že PCV13 vakcína vykazovala významně nižší imunogenitu u HIV pacientů s počtem CD4 T-buněk <350 buněk/ul ve srovnání s pacienty s vyšším počtem CD4 T-buněk.

Abstract 
HIV-infected patients are 30- to 100-fold more susceptible to invasive pneumococcal diseases than are healthy adults. Pneumococcal vaccination may be the best way to decrease the large pneumococcal disease burden, but the optimal timing of vaccination is still unclear. In this study, HIV-infected subjects aged ≥18 years were recruited and divided into 2 age-matched groups: group 1 (subjects with CD4 T-cell count ≥350 cells/µL) and group 2 (CD4 T-cell count <350 cells/µL). Multiplex opsonophagocytic killing assay was used to compare immunogenicity after immunization with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV13). Among 70 subjects, 67 (group 1, N = 34; group 2, N = 33) were available for the assessment of immunogenicity and safety. With respect to the post-vaccination geometric mean titer (GMT) ratios, the non-inferiority criteria were not met. Post-vaccination GMTs were significantly lower in group 2 compared to group 1 for all 4 pneumococcal serotypes (5, 6B, 18C, and 19A) tested. PCV13 was safe and well tolerated in HIV-infected patients irrespective of immune status. In conclusion, PCV13 showed significantly inferior immunogenicity among HIV-infected patients with CD4 T-cell count <350 cells/µL compared to those with a higher CD4 T-cell count.

Klinické a epidemiologické aspekty záškrtu: systematický přehled a souhrnná analýza.
Clinical and Epidemiological Aspects of Diphtheria:A Systematic Review and Pooled Analysis.

Clin Infect Dis. 2019 Aug 19;: 
Authors: Truelove SA, Keegan LT, Moss WJ, Chaisson LH, Macher E, Azman AS, Lessler J

Metody: Provedli jsme devět různých systematických přehledů v databázi PubMed a Scopus (březen až květen 2018). Shromáždili jsme a analyzovali vybraná data, abychom doplnili klíčové poznatky.
Výsledky: Identifikovali jsme 6 934 článků, zkontrolovali 781 úplných textů a z nich zahrnuli 266. Z nich odhadujeme, že střední inkubační doba je 1,4 dne. V průměru jsou neléčené případy kolonizovány po dobu 18,5 dne (95% CI, 17,7-19,4) a 95 % bakterie Corynebacterium diphtheriae je klírováno během 48 dnů (95% CI, 46-51). Asymptomatičtí nositelé způsobují o 76% (95% CI, 59-87%) méně případů nákaz během infekčního období než symptomatičtí jedinci. Základní reprodukční číslo je 1,7-4,3. Tři dávky vakcíny proti záškrtu dosahují 87% (95% CI, 68–97%) účinnosti vůči symptomatickému onemocnění a snižují přenos o 60% (95% CI, 51–68%). Vakcinovaní jedinci mohou být kolonizovány bakterií a mohou ji přenášet; v důsledku toho může samotné očkování přerušit přenos pouze ve 28 % případů v ohnisku nákazy, takže izolace a antibiotika jsou nezbytná. Zatímco antibiotika zkracují délku trvání infekce, musí být doprovázena podáním difterického anatoxinu, aby se omezila smrtnost.
Závěr: Existují vhodné nástroje k řešení záškrtu; nicméně přesné porozumění jedinečných vlastností je však zásadní a musí být široce dostupná záchranná léčba. Tato komplexní aktualizace poskytuje klinické a veřejné zdravotní pokyny týkající se připravenosti v případě vzniku ohniska záškrtu.

Abstract 
METHODS: We conducted nine distinct systematic reviews on PubMed and Scopus (March to May 2018). We pooled and analyzed extracted data to fill in these key knowledge gaps. 
RESULTS: We identified 6,934 articles, reviewed 781 full texts, and included 266. From this, we estimate the median incubation period is 1.4 days. On average, untreated cases are colonized for 18.5 days (95% CI, 17.7-19.4), and 95% clear Corynebacterium diphtheriae within 48 days (95% CI, 46-51). Asymptomatic carriers cause 76% (95% CI, 59-87%) fewer cases over the course of infection than symptomatic cases. The basic reproductive number is 1.7-4.3. Three doses of diphtheria toxoid vaccine are 87% (95% CI, 68-97%) effective against symptomatic disease and reduce transmission by 60% (95% CI, 51-68%). Vaccinated individuals can become colonized and transmit; consequently, vaccination alone can only interrupt transmission in 28% of outbreak settings, making isolation and antibiotics essential. While antibiotics reduce the duration of infection, they must be paired with diphtheria antitoxin to limit morbidity. 
CONCLUSION: Appropriate tools to confront diphtheria exist; however, accurate understanding of the unique characteristics is crucial and lifesaving treatments must be made widely available. This comprehensive update provides clinical and public health guidance for diphtheria-specific preparedness and response.

Další zkoumání IgE odpovědi IgE na tetanus a záškrt po společné vakcinaci s acelulární pertusovou složkou oproti celobuněčné.
Further investigations of the IgE response to tetanus and diphtheria following covaccination with acellular rather than cellular Bordetella pertussis.

Pediatr Allergy Immunol. 2019 Aug 16;: 
Authors: Aalberse RC, Grüber C, Ljungman M, Kakat S, Wahn U, Niggemann B, Nilsson LJ

Princip: Již dříve bylo v nekontrolované studii prokázáno, že IgE odpověď na vakcinační antigeny je regulována společným očkováním s celobuněčnou vakcínou proti Bordetella pertussis.
Metody: V této kontrolované studii jsme porovnávali humorální imunitní odpověď na difterický anatoxin (D) a tetanický anatoxin (T) ve vztahu ke společně podané celobuněčné nebo acelulární vakcíně proti B. pertussis. IgE, IgG4 a IgG vůči D a T byly analyzovány ve věku 2, 7 a 12 měsíců v séru očkovaných dětí (DT, N = 68), celobuněčnou (DTPw, N = 68) a 2 nebo 5-složkovou acelulární vakcínou B. pertussis (DTPa2, N = 64; DTPa5, N = 65).
VÝSLEDKY: Jeden měsíc po vakcinaci byl D-IgE detekován v 10 % sér dětí očkovaných DTPw, zatímco vakcinace bez celobuněčné pertusové vakcíny vedla k 50-60% pozitivitě IgE. Šest měsíců po vakcinaci bylo zjištěno, že hladiny protilátek IgE přetrvávaly častěji než protilátky IgG. Tato zjištění pro záškrtovou vakcínu byla  byla platná také pro tetanovou vakcínu. Pokud jde o D-IgG a T-IgG, byly mezi očkovanými skupinami nalezeny jen malé rozdíly. Nebyly pozorovány žádné alergické reakce bezprostředního typu.
Závěr: Celobuněčná (ale ne acelulární) vakcína B. pertussis snižuje u kojenců indukci IgE protilátek vůči oběma vakcinačním antigenům kombinované vakcíny.  Předpokládáme, že nepřítomnost alergických reakcí bezprostředního typu je způsobena vysokými hladinami protilátek IgG konkurujících IgE protilátkám.

Abstract 
BACKGROUND: It has previously been shown in an uncontrolled study that the IgE response to vaccine antigens is downregulated by co-vaccination with cellular Bordetella pertussis vaccine. 
METHODS: In the present study we compared in a controlled trial the humoral immune response to diphtheria toxoid (D) and tetanus toxoid (T) in relation to co-vaccinated cellular or acellular B.pertussis vaccine. IgE, IgG4, and IgG to D and T was analyzed at 2, 7, and 12 months of age in sera of children vaccinated with D and T (DT, N=68), cellular (DTPw, N=68), 2 or 5 component acellular B. pertussis vaccine (DTPa2, N=64; DTPa5, N=65). 
RESULTS: One month after vaccination, D-IgE was detected in 10% sera of DTPw vaccinated children, whereas vaccination in the absence of whole-cell pertussis resulted in 50-60% IgE positivity. Six months after vaccination, the IgE antibody levels were found to be more persistent than the IgG antibodies. These diphtheria findings were mirrored by those for tetanus. Only minor differences between vaccine groups were found with regard to D-IgG and T-IgG. No immediate-type allergic reactions were observed. 
CONCLUSION: Cellular (but not acellular) B. pertussis vaccine down-regulates IgE to co-vaccinated antigens in infants. We assume that the absence of immediate-type allergic reactions is due to the high levels of IgG antibodies competing with IgE antibodies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

BCG očkování a prevence tuberkulózy: Čtyřicetiletá kohortová studie, Monastir, Tunisko.
BCG vaccination and tuberculosis prevention: A forty years cohort study, Monastir, Tunisia.

PLoS One. 2019;14(8):e0219991 
Authors: Bennasrallah C, Kacem M, Dhouib W, Zemni I, Ben Fredj M, Abroug H, Djobbi A, Green A, Said SG, Maalel I, Stambouli S, Zhir W, Youssef HBH, Sriha Belguith A

Zaměřili jsme se na popis incidence, trendů výskytu tuberkulózy (TB) po dobu 18 let a vyhodnotili jsme dopad BCG očkování po dobu 4 dekád imunizačního programu prováděného třemi protokoly. Provedli jsme kohortovou studii zahrnující deklarované případy v Monastiru od 1. ledna 2000 do 31. prosince 2017. Hlášeno bylo 997 případů TBC. Převládajícími případy byla plicní tuberkulóza (n = 486). Věkově standardizovaná incidence plicní tuberkulózy a tuberkulózy lymfatických uzlin byla 5,71 a 2,57 na 100.000 obyvatel. Trendy plicní TBC (PTB) byly negativní(b = - 0,82; r = -0,67; p <0,001) a pro TBC lymfatických uzlin byly pozitivní (b = 1,31; r = 0,63; p <0,001). Nezahrnuli jsme případy HIV spojené s TBC. Hrubá míra incidence (CIR) PTB na 100 000 obyvatel byla 8,17 v kohortě neočkovaných (NVC) a 2,85 v kohortě očkovaných (VC) (p <0,0001). Snížení relativního rizika (RRR) v důsledku BCG vakcinace bylo 65,1% (95% CI: 57,5; 71,4) pro plicní TBC a 65% (95% CI: 55; 73) pro ostatní TBC. Nezjistili jsme žádnou významnou změnu RRR p BCG vakcinaci ve výskytu  TBC lymfatických uzlin. Protokol 3 (očkování po narození) dosahoval nejvyšší účinnosti s RRR 96,7% (95% CI: 86,6%; 99,2%) a 86% (95% CI: 71%; 91%) u pacientů s PTB a jinými lokalitami TBC. V Coxově regresním modelu byl HR 0,061 (95% CI 0,015-0,247) pro PTB a 0,395 (95% CI 0,185-0,844) pro jiné lokality TBC u pacientů, kteří byli očkováni podle protokolu 3 ve srovnání s neočkovanými. Pro TBC lymfatických uzlin byla HR 1,390 (95% CI 1,043-1,851) očkovaných podle protokolu 1 a 1,849 (95% CI 1,232-2,774) podle protokolu 2 ve srovnání s neočkovanými. V závislosti na třech protokolech mělo BCG očkování pozitivní dopad na PTB a další lokality TBC, které je třeba zachovat a zlepšovat. Protokoly 1 a 2 však měly opačný účinek na TBC lymfatických uzlin.

Abstract 
We aimed to describe incidence, trends of tuberculosis (TB) over 18 years and to evaluate the impact of the BCG vaccine after four decades of immunization program according to three protocols. We performed a cohort study including declared cases in Monastir from January 1, 2000 to December 31, 2017. We reported 997 cases of TB. The predominant site was pulmonarylocalization (n = 486). The age standardized incidence of pulmonary and lymph node TB per 100,000 inh were 5.71 and 2.57 respectively. Trends were negative for pulmonary TB (PTB) (b = - 0.82; r = -0.67; p<10-3) and positive for lymph node localization (b = 1.31; r = 0.63; p<10-3). We had not notified cases of HIV associated with TB. Crude incidence rate (CIR) of PTB per 100,000 inh was 8.17 in Non-Vaccinated Cohort (NVC) and 2.85 in Vaccinated Cohort (VC) (p < 0.0001). Relative risk reduction (RRR) of BCG vaccination was 65.1% (95%CI:57.5;71.4) for pulmonary localization and 65% (95%CI:55; 73) for other localizations. We have not established a significant RRR of BCG vaccination on lymph node TB. Protocol 3 (at birth) had the highest effectiveness with a RRR of 96.7% (95%CI: 86.6%; 99.2%) and 86% (95%CI:71%;91%) in patients with PTB and other localizations TB respectively. In Cox regression model the HR was 0.061 (95% CI 0.015-0.247) for PTB and 0.395 (95% CI 0.185-0.844) for other localizations TB in patients receiving protocol 3 compared to NVC. For lymph-node TB, HR was 1.390 (95% CI 1.043-1.851) for protocol 1 and 1.849 (95% CI 1.232-2.774) for protocol 2 compared to NVC. Depending on the three protocols, the BCG vaccine had a positive impact on PTB and other TB localizations that must be kept and improved. However, protocols 1 and 2 had a reverse effect on lymph node TB.